Hydroxychloroquin i systemisk lupus erythematosus

B MÅL B1 At evaluere hos SLE-patienter, som sænker, men ikke afbryder HCQ-faktorer forbundet med opblussen (signifikant stigning i sygdomsaktivitet, forøgelse af terapi eller hospitalsindlæggelse for SLE).

B2 For at bestemme hos SLE-patienter, der afbryder HCQ-faktorer forbundet med flare (signifikant stigning i sygdomsaktivitet, terapiforøgelse eller hospitalsindlæggelse for SLE).

B3 At evaluere tidsmæssig sammenhæng mellem brug af HCQ og retinal toksicitet hos SLE-patienter, og hvordan dette kan være forbundet med demografiske og kliniske faktorer.

B4 At vurdere SLE-patienters præferencer for HCQ-terapi og hvordan præferencer er forbundet med demografiske og kliniske faktorer.

B5 At evaluere tidsmæssig sammenhæng mellem brug af antimalaria og andre former for toksicitet hos SLE-patienter, og hvordan dette kan være forbundet med demografiske og kliniske faktorer.

Teammedlemmer har prospektivt fulgt kohorter > 3700 voksne SLE-patienter (90 % HCQ-eksponerede) med indsamlede og harmoniserede data om demografi og kliniske faktorer. Teammedlemmer (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) er stiftende medlemmer af CAN-AIM CIHR-finansierede Drug Safety and Effectiveness Network-team.

Medlemmer har tidligere arbejdet med patienter som forskningspartnere (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Efterforskernes bånd til interessenter, herunder patientforskningspartnere og Lupus Canada, letter videnoversættelse.

METODER C1-kohorter: Forskere vil bruge eksisterende data om voksne SLE-patienter, der er tilmeldt studiekohorter i Montreal Quebec Halifax Winnipeg Calgary og Toronto.

Efterforskere er medlemmer af nationale (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) og/eller internationale (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) forskningsnetværk. CaNIOS og SLICC har arbejdet årtier på en harmoniseret tilgang til prospektivt indsamlet. Kohorter indskriver ikke-udvalgte patienter, når de møder op i klinikken. Ved årlige vurderinger indsamles data om lægemidler, sygdomsaktivitet, organskader osv. C2.1 Patientudvælgelse til mål 1: Ved baseline og opfølgningsbesøg registreres patientens HCQ-doser. Begyndende med det første besøg med HCQ-eksponeringsforskere vil afgøre, hvor mange patienter der registreres som modtager lavere dosis eller afbryde HCQ ved opfølgningsbesøg. Patienter identificeret som havende sænket HCQ-dosis vil danne underkohorte for time-to-hændelse (overlevelse) analyser. Efterforskere vil kun evaluere den første sænkning af HCQ nogensinde. Analyse vil evaluere patienter fra tidspunkt nul (årligt besøg, hvor lavere HCQ-dosis blev registreret) for at vurdere det kombinerede resultat af det tidligste af a) stigning i SLEDAI-2K på mindst 4 point og/eller b) hospitalsindlæggelse for SLE og/eller c) augmented SLE-terapi defineret som stigning i HCQ eller nystart eller stigning i kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Ud over accepterede minimale klinisk signifikante SLEDAI-2K-ændringsforskere inkluderer lægemiddelændringer og SLE-relaterede hospitalsindlæggelser.

Patienter undersøgt i mål 1 vil blive ret censureret, hvis HCQ seponeres fuldstændigt; disse vil indgå i analyser for mål 2. Ellers vil patienterne blive fulgt indtil udfald af interesse eller afslutning af studiet.

C2.3 Emneudvælgelse til mål 2-analyser vil blive udført på samme måde, men tidspunktet nul begynder, når den enkelte afbryder HCQ. Mål 1 og 2 analyser udført separat; Patienter, der har HCQ-dosis sænket, men derefter afbrudt, vil være i analyser for mål 1 indtil seponering, derefter vil patienter blive ret censureret for mål 1. Forsøgspersoner kan bidrage med data (fra tidspunktet for HCQ-seponering) til analyser for mål 2 Patienten kan bidrage til analyser for det ene eller begge mål og bidrage til mål 3. Hvis ikke retcensurerede patienter vil blive fulgt indtil udfald af interesse eller afslutning af studiet.

C2.3 Emneudvælgelse til mål 3 Outcome er retinal toksicitet vurderet hos HCQ-eksponerede patienter fra tidspunktet for første besøg med HCQ-eksponering op til tidspunktet for retinal toksicitetsdokumentation eller afslutning af undersøgelsen for patienter uden resultat. Eksponering for CQ (relativt ualmindelig lægemiddeleksponering) er også risikofaktor for retinal toksicitet, men i det væsentlige vil patienter, der er udsat for CQ, tidligere have været udsat for HCQ.

C3 Demografiske og kliniske faktorer C3.1 De vurderede variable inkluderer kønsalder ved SLE-debut og race/etnicitet. Analyser justeret for uddannelse, da uddannelse kan ændre tilslutning.

C3.2 Kliniske faktorer for multivariable analyser omfatter rygnings BMI baseline sygdomsaktivitet malignitetsdata og nyreskade. Baseline refererer til tid nul. Nyreskade fanges med SLICC Damage Index, der måler akkumuleret skade. Baseline sygdomsaktivitet målt ved internationalt brugt SLEDAI-2K pålideligt valideret og bredt anvendt globalt scoreindeks. Forskere vil modellere tidsvarierende lægemiddeleksponeringer med en step-up tilgang indledningsvis med baseline brug, dvs. nuværende, nylig, nogensinde eller total tidligere dosis. Efterforskere bruger sofistikeret og ny vægtet kumulativ dosismodellering til fleksibelt at repræsentere eksponeringer akkumuleret af individuelle forsøgspersoner op til et givet tidspunkt svarende til hvert risikosæt for time-to-hændelse-analyser. I multivariable analyser vil tilgangen give forskere mulighed for at udforske, hvordan risikoen for retinal toksicitet kan afhænge af detaljer om tidligere HCQ-eksponering, herunder ikke kun den samlede kumulative dosis, men det tidsmæssige mønster af doser på forskellige tidspunkter i fortiden med forskellige vægte for tidlige versus senere eksponeringer.

C4 Resultatvurdering: SLEDAI-2K og lægemidler registreres. SLICC Damage Index har punkt for nethindeskader og opdateres årligt.

C5-modeludvikling: Efterforskere vil udføre multivariable tid-til-hændelse-analyser hos patienter, som sænker eller afbryder HCQ. Data for resultater er tilgængelige i længderetningen ved årligt besøg med faktiske datoer kun tilgængelige for tilføjelse/forøgelse af kortikosteroid- eller SLE-indlæggelse. For andre resultater vil efterforskere beskæftige sig med intervalcensurerede data velkendte problemstillinger inden for farmakoepidemiologi.

Modeller inkluderer baseline demografisk uddannelse BMI SLE varighed SLEDAI-2K nyreskade og medicin. Simplistiske overlevelsesanalyser antager ofte lineære virkninger af kontinuerlige kovariater og pålægger konventionelle proportionale farer (PH) antagelser; efterforskere ved, at prognostiske faktorer kan have tidsafhængige og/eller ikke-lineære effekter, der overtræder antagelser. Efterforskere vil redegøre for dette. Metoder tager højde for mulige ændringer i hazard ratio over tid (overtrædelse af PH) og tillader estimering af relative risici (hazard ratios) og faktiske sandsynligheder for begivenhed af interesse.

Tilsvarende tilgang vil blive brugt til mål 3 i time-to-hændelse analyser af retinal toksicitet hos patienter udsat for HCQ.

Konkurrerende risici opstår, når forsøgspersoner kan opleve en eller flere begivenheder, der kan konkurrere med resultatet af interesse og hindre observation af begivenhed af interesse eller ændre chancerne for, at begivenheden finder sted. I følsomhedsanalyser bruger efterforskere konkurrerende risikomodeller til samtidig at estimere sammenhænge mellem HCQ-eksponeringer og farer ved konkurrerende begivenheder.

D POWER/PRØVEBEREGNINGER D1 Effektberegninger for multivariate modeller Kombinerede kohorter omfatter over 3300 patienter, der har været udsat for HCQ. Patienter har haft en dosisreduktion på 45 % eller seponering af HCQ under deres opfølgning. Effektberegninger er baseret på tilgængelige data, der tyder på, at 45%-60% af SLE-patienter kan blusse over ti års opfølgning.

For baseline SLEDAI-2K, hvis man antager, at 35 % af patienterne scorer mindre end 3, ville forskere have 90 % kraft til at detektere ujusteret HR på 1,30 og justeret HR på 1,37 for variabel. Forudsat at 20 % af patienterne har nyreskade, vil undersøgerne have 90 % magt til at detektere en ujusteret HR på 1,37 og en justeret HR på 1,45 for variabel.

E VIDENOVERSÆTTELSE aktiviteter er baseret på historie om partnerskaber mellem efterforskere og viden-brugere ledet af Dr. Linda Li Canada Research Chair i Patient-Oriented KT og direktør for Knowledge Translation Research Program ved UBC's Arthritis Research Center i Canada.

E1 Integrated KT Proposal udviklet i samråd med patienter fra Lupus Canada-patienter Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) og Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (leverer ekspertise til formidling af sundhedsoplysninger og giver indsigt i SLE-patienter, der er blevet ramt af HCQ-induceret retinal toksicitet) vil hjælpe med udvikling af pædagogiske værktøjer. Co-PI Dr. Bartlett har over ti års arbejde med patientpartnere gennem OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) og andre organisationer for at hjælpe med at formidle resultaterne af patientfællesskaber.

E2-formidling via MyLupusGuide: Data om HCQ fra nuværende undersøgelse vil blive indarbejdet i MyLupusGuide webbaseret patientcentreret sundhedsstyringsværktøj udviklet af Dr. Fortin i samarbejde med Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Udviklingsvalidering/formidling af aktuel version finansieret af CIHR drifts- og formidlingsbevillinger.

E3 Klinikere og faggrupper: Dr. Bernatsky er medlem af CRA Therapeutics Committee, som rådgiver CRA om politikker relateret til stofbrug til reumatiske sygdomme. Gruppen overvåger information om uønskede hændelser relateret til lægemidler, der anvendes i reumatologi, herunder HCQ. Efterforskere indsender abstracts til videnskabelige møder (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA-møde). Efterforskere vil søge feedback om gennemførlighed/tilgange til at integrere MyLupusGuide som guldstandard for patientuddannelsesværktøj vedrørende HCQ.

E4 Informering af fremtidige retningslinjer: Teammedlem Dr. S. Keeling har allerede udarbejdet canadiske retningslinjer for SLE-pleje (finansieret af CIHR og godkendt af CRA og CaNIOS). I 2019, igen påbudt af disse grupper, vil Dr. Keeling stå i spidsen for retningslinjer for SLE-terapier.

E5 Sundhedsagenturets interessenter: Efterforskere har forbindelser Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canadas markedsførte sundhedsproduktdirektorat og det canadiske agentur for lægemidler og teknologier i sundhed (CADTH). Drs. Abrahamowicz og Bernatsky er co-leaders DSEN-finansieret team.