Hydroxychloroquine dans le lupus érythémateux disséminé

B OBJECTIFS B1 Évaluer chez les patients lupiques qui abaissent mais n'arrêtent pas les facteurs HCQ associés à la poussée (augmentation significative de l'activité de la maladie, augmentation du traitement ou hospitalisation pour lupus).

B2 Déterminer chez les patients lupiques qui arrêtent les facteurs HCQ associés à la poussée (augmentation significative de l'activité de la maladie, augmentation du traitement ou hospitalisation pour lupus).

B3 Évaluer la relation temporelle entre l'utilisation de HCQ et la toxicité rétinienne chez les patients atteints de LED et comment cela peut être associé à des facteurs démographiques et cliniques.

B4 Évaluer les préférences des patients atteints de LED pour le traitement HCQ et la façon dont les préférences sont associées aux facteurs démographiques et cliniques.

B5 Évaluer la relation temporelle entre l'utilisation d'antipaludiques et d'autres formes de toxicité chez les patients atteints de LED et comment cela peut être associé à des facteurs démographiques et cliniques.

Les membres de l'équipe ont suivi de manière prospective des cohortes > 3700 patients adultes atteints de LES (90 % exposés à l'HCQ) avec des données collectées et harmonisées sur les facteurs démographiques et cliniques. Les membres de l'équipe (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) sont des membres fondateurs de l'équipe CAN-AIM du Réseau sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments financé par les IRSC.

Les membres ont l'habitude de travailler avec des patients en tant que partenaires de recherche (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Les liens des chercheurs avec les intervenants, y compris les patients partenaires de recherche et Lupus Canada facilitent l'application des connaissances.

MÉTHODES Cohortes C1 : Les enquêteurs utiliseront les données existantes sur les patients adultes atteints de LES inscrits dans les cohortes d'étude à Montréal, Québec, Halifax, Winnipeg, Calgary et Toronto.

Les chercheurs sont membres de réseaux de recherche nationaux (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) et/ou internationaux (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC). CaNIOS et SLICC ont travaillé des décennies sur une approche harmonisée de la collecte prospective. Les cohortes recrutent des patients non sélectionnés lorsqu'ils se présentent à la clinique. Lors des évaluations annuelles, des données sont recueillies sur les médicaments, l'activité de la maladie, les dommages aux organes, etc. En commençant par la première visite avec l'exposition à l'HCQ, les enquêteurs détermineront combien de patients sont enregistrés comme recevant une dose plus faible ou arrêtant l'HCQ lors de la visite de suivi. Les patients identifiés comme ayant une dose réduite de HCQ formeront une sous-cohorte pour les analyses de temps jusqu'à l'événement (survie). Les enquêteurs n'évalueront que la toute première baisse de HCQ. L'analyse évaluera les patients à partir du moment zéro (visite annuelle au cours de laquelle une dose plus faible de HCQ a été enregistrée) pour évaluer le résultat combiné du premier de a) augmentation du SLEDAI-2K d'au moins 4 points et/ou b) hospitalisation pour LED et/ou c) thérapie LED augmentée définie comme une augmentation de l'HCQ ou un nouveau départ ou une augmentation des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. En plus des changements SLEDAI-2K cliniquement significatifs minimes acceptés, les chercheurs incluent les changements de médicaments et les hospitalisations liées au LED.

Les patients étudiés dans l'objectif 1 seront censurés à droite si l'HCQ est complètement arrêté ; ceux-ci entreront dans les analyses pour l'objectif 2. Sinon, les patients seront suivis jusqu'au résultat d'intérêt ou à la fin de l'étude.

C2.3 La sélection des sujets pour l'objectif 2 Les analyses seront effectuées de la même manière, mais le temps zéro commencera lorsque l'individu interrompra l'HCQ. Analyses des objectifs 1 et 2 menées séparément ; les patients dont la dose de HCQ a été réduite mais qui ont ensuite été interrompus seront dans les analyses pour l'objectif 1 jusqu'au point d'arrêt, puis les patients seront censurés à droite pour l'objectif 1. Le patient peut contribuer aux analyses pour un ou les deux objectifs et contribuer à l'objectif 3. Si les patients ne sont pas censurés à droite, ils seront suivis jusqu'au résultat d'intérêt ou à la fin de l'étude.

C2.3 La sélection des sujets pour l'Objectif 3 Le résultat est la toxicité rétinienne évaluée chez les patients exposés à l'HCQ depuis la première visite avec exposition à l'HCQ jusqu'au moment de la documentation de la toxicité rétinienne ou à la fin de l'étude pour les patients sans résultat. L'exposition à la CQ (exposition aux médicaments relativement rare) est également un facteur de risque de toxicité rétinienne, mais essentiellement les patients exposés à la CQ auront été préalablement exposés à la HCQ.

C3 Facteurs démographiques et cliniques C3.1 Les variables évaluées comprennent le sexe, l'âge au début du LES et la race/ethnicité. Analyses ajustées en fonction de l'éducation, car l'éducation peut modifier l'adhésion.

C3.2 Les facteurs cliniques pour les analyses multivariées comprennent les données de base sur l'IMC, l'activité de la maladie, la malignité et les lésions rénales. La ligne de base fait référence au temps zéro. Les dommages rénaux sont capturés avec l'indice de dommages SLICC mesurant les dommages accumulés. Activité de base de la maladie mesurée par l'indice de score mondial validé et largement utilisé SLEDAI-2K, utilisé à l'échelle internationale. Les enquêteurs utilisent une modélisation sophistiquée et nouvelle de la dose cumulée pondérée pour représenter de manière flexible les expositions accumulées par des sujets individuels jusqu'à un moment donné correspondant à chaque ensemble de risques pour les analyses de temps jusqu'à l'événement. Dans les analyses multivariables, l'approche permettra aux chercheurs d'explorer comment le risque de toxicité rétinienne peut dépendre des détails de l'exposition passée à l'HCQ, y compris non seulement la dose cumulée totale, mais aussi le schéma temporel des doses à différents moments dans le passé avec des poids différentiels pour les expositions précoces par rapport aux expositions ultérieures.

C4 Évaluation des résultats : SLEDAI-2K et les médicaments sont enregistrés. SLICC Damage Index contient un élément pour les dommages rétiniens et est mis à jour chaque année.

Développement du modèle C5 : les enquêteurs effectueront des analyses multivariables du temps jusqu'à l'événement chez les patients qui abaissent ou arrêtent l'HCQ. Les données sur les résultats sont disponibles de manière longitudinale lors de la visite annuelle, les dates réelles n'étant disponibles que pour l'ajout/l'augmentation de l'hospitalisation aux corticostéroïdes ou au LED. Pour les autres critères de jugement, les chercheurs traiteront des données censurées par intervalles, problème familier en pharmacoépidémiologie.

Les modèles incluent l'éducation démographique de base, la durée de l'IMC, la durée du LES, les lésions rénales SLEDAI-2K et les médicaments. Les analyses de survie simplistes supposent souvent des effets linéaires de covariables continues et imposent des hypothèses conventionnelles de risques proportionnels (PH); les chercheurs savent que les facteurs pronostiques peuvent avoir des effets dépendant du temps et/ou non linéaires qui violent les hypothèses. Les enquêteurs en rendront compte. Les méthodes tiennent compte des changements possibles du rapport de risque au fil du temps (violation du PH) et permettent d'estimer les risques relatifs (rapports de risque) et les probabilités réelles que l'événement d'intérêt se produise.

Une approche similaire sera utilisée pour l'objectif 3 dans les analyses de temps jusqu'à l'événement de la toxicité rétinienne chez les patients exposés à l'HCQ.

Les risques concurrents se produisent lorsque les sujets peuvent vivre un ou plusieurs événements qui peuvent entrer en concurrence avec le résultat d'intérêt et entraver l'observation de l'événement d'intérêt ou modifier les chances qu'un événement se produise. Dans les analyses de sensibilité, les enquêteurs utilisent des modèles de risques concurrents pour estimer simultanément les associations entre les expositions à l'HCQ et les dangers des événements concurrents.

D CALCULS DE PUISSANCE/ÉCHANTILLON D1 Calculs de puissance pour les modèles multivariés Les cohortes combinées comprennent plus de 3 300 patients exposés à l'HCQ. Les patients ont eu une diminution de la dose de 45 % ou l'arrêt de l'HCQ au cours de leur suivi. Les calculs de puissance sont basés sur les données disponibles suggérant que 45 % à 60 % des patients atteints de LED peuvent avoir une poussée sur dix ans de suivi.

Pour le SLEDAI-2K de référence, en supposant que 35 % des patients obtiennent un score inférieur à 3, les investigateurs auraient une puissance de 90 % pour détecter un HR non ajusté de 1,30 et un HR ajusté de 1,37 pour la variable. En supposant que 20 % des patients présentent des lésions rénales, les enquêteurs auront une puissance de 90 % pour détecter un HR non ajusté de 1,37 et un HR ajusté de 1,45 pour la variable.

Les activités d'APPLICATION DES CONNAISSANCES s'appuient sur l'historique des partenariats entre les chercheurs et les utilisateurs des connaissances dirigés par la Dre Linda Li, titulaire de la chaire de recherche du Canada en AC axée sur le patient et directrice du programme de recherche sur l'application des connaissances au Centre canadien de recherche sur l'arthrite de l'UBC.

E1 Proposition d'AC intégrée élaborée en consultation avec des patients de Lupus Canada Alliance canadienne des patients atteints d'arthrite (ACAP) et Fonds de la famille Singer pour la recherche sur le lupus. Wendy Singer (fournissant son expertise dans la diffusion d'informations sur la santé et fournissant un aperçu du patient atteint de LES qui a été affecté par la toxicité rétinienne induite par l'HCQ) participera au développement d'outils pédagogiques. Le co-chercheur principal, le Dr Bartlett, travaille depuis plus de dix ans avec des patients partenaires par le biais d'OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) et d'autres organisations pour aider à diffuser les résultats dans les communautés de patients.

Diffusion E2 via MyLupusGuide : les données sur l'HCQ de l'étude actuelle seront intégrées à l'outil Web de gestion de la santé centré sur le patient MyLupusGuide développé par le Dr Fortin en partenariat avec Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Validation du développement/diffusion de la version actuelle financée par les subventions de fonctionnement et de diffusion des IRSC.

E3 Cliniciens et groupes professionnels : Le Dr Bernatsky est membre du comité thérapeutique de la SCR qui conseille la SCR sur les politiques liées à l'utilisation des médicaments pour les maladies rhumatismales. Le groupe surveille les informations sur les événements indésirables liés aux médicaments utilisés en rhumatologie, y compris l'HCQ. Les investigateurs soumettent des résumés lors de réunions scientifiques (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA meeting). Les enquêteurs solliciteront des commentaires sur la faisabilité/les approches pour intégrer MyLupusGuide en tant qu'outil de référence pour l'éducation des patients concernant l'HCQ.

E4 Éclairer les futures lignes directrices : le membre de l'équipe, le Dr S. Keeling, a déjà produit des lignes directrices canadiennes sur les soins du LES (financées par les IRSC et approuvées par la SCR et le CaNIOS) . En 2019, à nouveau mandaté par ces groupes, le Dr Keeling sera le fer de lance des lignes directrices pour les thérapies SLE.

E5 Intervenants des organismes de santé : les enquêteurs ont des liens avec le Réseau sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments (RIEM), la Direction des produits de santé commercialisés de Santé Canada et l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS). Drs. Abrahamowicz et Bernatsky sont co-responsables de l'équipe financée par le DSEN.