Hydroxychloroquin bei systemischem Lupus erythematodes

B ZIELE B1 Bewertung bei SLE-Patienten, die HCQ-Faktoren im Zusammenhang mit einem Schub (signifikanter Anstieg der Krankheitsaktivität, Verstärkung der Therapie oder Krankenhausaufenthalt wegen SLE) senken, aber nicht absetzen.

B2 Zur Bestimmung bei SLE-Patienten, die HCQ-Faktoren im Zusammenhang mit einem Schub (signifikanter Anstieg der Krankheitsaktivität, Therapieverstärkung oder Krankenhauseinweisung wegen SLE) absetzen.

B3 Bewertung des zeitlichen Zusammenhangs zwischen der Verwendung von HCQ und Netzhauttoxizität bei SLE-Patienten und wie dies mit demografischen und klinischen Faktoren zusammenhängen kann.

B4 Beurteilung der Präferenzen von SLE-Patienten für die HCQ-Therapie und wie Präferenzen mit demografischen und klinischen Faktoren zusammenhängen.

B5 Bewertung des zeitlichen Zusammenhangs zwischen der Anwendung von Malariamitteln und anderen Formen der Toxizität bei SLE-Patienten und wie dies mit demografischen und klinischen Faktoren zusammenhängen kann.

Die Teammitglieder haben prospektiv Kohorten von > 3700 erwachsenen SLE-Patienten (90 % HCQ-exponiert) mit gesammelten und harmonisierten Daten zu demografischen und klinischen Faktoren verfolgt. Die Teammitglieder (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) sind Gründungsmitglieder des vom CAN-AIM CIHR finanzierten Netzwerkteams für Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit.

Die Mitglieder haben in der Vergangenheit als Forschungspartner mit Patienten gearbeitet (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Die Verbindungen der Ermittler zu Interessengruppen, einschließlich Patientenforschungspartnern und Lupus Canada, erleichtern die Wissensübersetzung.

METHODEN C1 Kohorten: Die Prüfärzte verwenden vorhandene Daten von erwachsenen SLE-Patienten, die in Studienkohorten in Montreal, Quebec, Halifax, Winnipeg, Calgary und Toronto aufgenommen wurden.

Prüfärzte sind Mitglieder nationaler (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) und/oder internationaler (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) Forschungsnetzwerke. CaNIOS und SLICC haben jahrzehntelang an einem harmonisierten Ansatz für prospektiv gesammelte Daten gearbeitet. Kohorten nehmen nicht ausgewählte Patienten auf, wenn sie sich in der Klinik vorstellen. Bei jährlichen Beurteilungen werden Daten über Arzneimittel, Krankheitsaktivität, Organschäden usw. gesammelt. C2.1 Patientenauswahl für Ziel 1: Bei Studienbeginn und Nachuntersuchungen werden Aufzeichnungen über die HCQ-Dosen der Patienten gemacht. Beginnend mit dem ersten Besuch mit HCQ-Exposition werden die Prüfärzte bestimmen, wie viele Patienten beim Folgebesuch eine niedrigere Dosis erhalten oder HCQ abgesetzt haben. Patienten, bei denen eine verringerte HCQ-Dosis festgestellt wurde, bilden eine Subkohorte für Time-to-Event-(Überlebens-)Analysen. Die Ermittler werden nur die allererste Senkung des HCQ bewerten. Die Analyse bewertet Patienten ab dem Zeitpunkt Null (jährlicher Besuch, bei dem die niedrigere HCQ-Dosis aufgezeichnet wurde), um das kombinierte Ergebnis des frühesten von a) Anstieg des SLEDAI-2K um mindestens 4 Punkte und/oder b) Krankenhausaufenthalt wegen SLE und/oder c) zu bewerten. Augmentierte SLE-Therapie, definiert als Anstieg des HCQ oder Neubeginn oder Erhöhung der Gabe von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Zusätzlich zu den akzeptierten minimalen klinisch signifikanten SLEDAI-2K-Änderungen umfassen die Untersucher Arzneimitteländerungen und SLE-bedingte Krankenhauseinweisungen.

Patienten, die in Ziel 1 untersucht werden, werden rechtszensiert, wenn HCQ vollständig abgesetzt wird; diese fließen in die Analysen für Ziel 2 ein. Andernfalls werden die Patienten bis zum Ergebnis von Interesse oder bis zum Ende der Studie nachbeobachtet.

C2.3 Probandenauswahl für Ziel-2-Analysen wird ähnlich durchgeführt, aber Zeit Null beginnt, wenn die Person HCQ abbricht. Ziel-1- und Ziel-2-Analysen getrennt durchgeführt; Patienten, bei denen die HCQ-Dosis gesenkt, aber dann abgesetzt wurde, befinden sich bis zum Absetzen in Analysen für Ziel 1, dann werden Patienten für Ziel 1 rechtszensiert. Die Probanden können Daten (ab dem Zeitpunkt des Absetzens von HCQ) zu Analysen für Ziel 2 beitragen Der Patient kann zu Analysen für ein oder beide Ziele beitragen und zu Ziel 3 beitragen. Wenn nicht, werden rechtszensierte Patienten bis zum Ergebnis von Interesse oder bis zum Ende der Studie weiterverfolgt.

C2.3 Probandenauswahl für Ziel-3-Ergebnis ist die Retinatoxizität, die bei HCQ-exponierten Patienten vom Zeitpunkt des ersten Besuchs mit HCQ-Exposition bis zum Zeitpunkt der Dokumentation der Retinatoxizität oder dem Ende der Studie für Patienten ohne Ergebnis bewertet wurde. Die Exposition gegenüber CQ (relativ ungewöhnliche Arzneimittelexposition) ist ebenfalls ein Risikofaktor für retinale Toxizität, aber im Wesentlichen haben Patienten, die CQ ausgesetzt waren, eine vorherige Exposition gegenüber HCQ.

C3 Demografische und klinische Faktoren C3.1 Zu den bewerteten Variablen gehören Geschlecht, Alter bei SLE-Beginn und Rasse/ethnische Zugehörigkeit. An die Bildung angepasste Analysen, da Bildung die Adhärenz verändern kann.

C3.2 Klinische Faktoren für multivariable Analysen umfassen Rauchen BMI-Baseline-Krankheitsaktivitäts-Malignitätsdaten und Nierenschäden. Die Basislinie bezieht sich auf die Zeit Null. Nierenschäden werden mit dem SLICC Damage Index erfasst, der den akkumulierten Schaden misst. Baseline-Krankheitsaktivität gemessen durch den international verwendeten SLEDAI-2K zuverlässig validierten weit verbreiteten globalen Score-Index. Die Forscher werden zeitvariable Arzneimittelexpositionen mit Step-up-Ansatz modellieren, zunächst mit Baseline-Verwendung, dh aktuelle, aktuelle, jemals oder vergangene Gesamtdosis. Die Ermittler verwenden eine ausgeklügelte und neuartige Modellierung der gewichteten kumulativen Dosis, um die von einzelnen Probanden bis zu einem bestimmten Zeitpunkt akkumulierten Expositionen, die jedem Risikosatz für Zeit-bis-Ereignis-Analysen entsprechen, flexibel darzustellen. Der multivariable Analyseansatz wird es den Forschern ermöglichen zu untersuchen, wie das Risiko einer retinalen Toxizität von Details der vergangenen HCQ-Exposition abhängen kann, einschließlich nicht nur der kumulativen Gesamtdosis, sondern auch des zeitlichen Musters der Dosen zu verschiedenen Zeiten in der Vergangenheit mit unterschiedlichen Gewichtungen für frühe gegenüber späteren Expositionen.

C4 Ergebnisbewertung: SLEDAI-2K und Medikamente werden erfasst. Der SLICC Damage Index enthält Informationen zu Netzhautschäden und wird jährlich aktualisiert.

C5-Modellentwicklung: Die Prüfärzte werden multivariable Time-to-Event-Analysen bei Patienten durchführen, die HCQ senken oder absetzen. Die Daten zu den Ergebnissen sind im Längsschnitt bei der jährlichen Visite verfügbar, wobei die tatsächlichen Daten nur für die Zugabe/Erhöhung von Kortikosteroiden oder SLE-Krankenhausaufenthalten verfügbar sind. Bei anderen Endpunkten werden sich die Forscher mit intervallzensierten Daten befassen, die aus der Pharmakoepidemiologie bekannt sind.

Zu den Modellen gehören demografische Ausgangsdaten, Bildung, BMI, SLE-Dauer, SLEDAI-2K, Nierenschäden und Medikamente. Vereinfachende Überlebensanalysen gehen häufig von linearen Effekten kontinuierlicher Kovariaten aus und legen herkömmliche Annahmen über proportionale Risiken (PH) fest. Forscher wissen, dass prognostische Faktoren zeitabhängige und/oder nichtlineare Effekte haben können, die gegen Annahmen verstoßen. Dazu werden die Ermittler Rechenschaft ablegen. Die Methoden berücksichtigen mögliche Änderungen des Gefahrenverhältnisses im Laufe der Zeit (Verletzung des PH) und ermöglichen die Abschätzung relativer Risiken (Gefahrenverhältnisse) und tatsächlicher Wahrscheinlichkeiten des Eintretens eines interessierenden Ereignisses.

Ein ähnlicher Ansatz wird für Ziel 3 bei Time-to-Event-Analysen der Netzhauttoxizität bei HCQ-exponierten Patienten verwendet.

Konkurrierende Risiken treten auf, wenn Subjekte ein oder mehrere Ereignisse erleben können, die mit dem interessierenden Ergebnis konkurrieren und die Beobachtung des interessierenden Ereignisses behindern oder die Wahrscheinlichkeit des Eintretens des Ereignisses verändern können. In Sensitivitätsanalysen verwenden Ermittler konkurrierende Risikomodelle, um gleichzeitig Assoziationen zwischen HCQ-Expositionen und Gefahren konkurrierender Ereignisse abzuschätzen.

D POWER/PROBENBERECHNUNGEN D1 Power-Berechnungen für multivariate Modelle Kombinierte Kohorten umfassen über 3300 Patienten, die HCQ ausgesetzt waren. Bei den Patienten wurde während ihrer Nachbeobachtung die Dosis um 45 % gesenkt oder HCQ abgesetzt. Power-Berechnungen basieren auf verfügbaren Daten, die darauf hindeuten, dass 45 % bis 60 % der SLE-Patienten über einen Zeitraum von zehn Jahren nachbeobachtet werden können.

Unter der Annahme, dass 35 % der Patienten weniger als 3 Untersucher erreichen, hätte SLEDAI-2K zu Studienbeginn eine Power von 90 %, um eine nicht adjustierte HR von 1,30 und eine adjustierte HR von 1,37 für die Variable zu erkennen. Unter der Annahme, dass 20 % der Patienten einen Nierenschaden haben, haben die Untersucher eine Aussagekraft von 90 %, um eine unadjustierte HR von 1,37 und eine adjustierte HR von 1,45 für die Variable zu erkennen.

Die Aktivitäten von E KNOWLEDGE TRANSLATION basieren auf der Geschichte von Partnerschaften zwischen Forschern und Wissensanwendern unter der Leitung von Dr. Linda Li Canada, Forschungsleiterin für patientenorientierte KT und Direktorin des Wissensübersetzungs-Forschungsprogramms am UBC Arthritis Research Centre of Canada.

E1 Integrierter KT-Vorschlag, der in Absprache mit Patienten von Patienten mit Lupus Canada, der Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) und dem Singer Family Fund for Lupus Research entwickelt wurde. Wendy Singer (die Fachwissen zur Verbreitung von Gesundheitsinformationen bereitstellt und Einblicke in SLE-Patienten gibt, die von HCQ-induzierter Netzhauttoxizität betroffen sind) wird bei der Entwicklung von Schulungsinstrumenten behilflich sein. Co-PI Dr. Bartlett hat über Jahrzehnte mit Patientenpartnern über OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) und andere Organisationen zusammengearbeitet, um die Verbreitung von Erkenntnissen in Patientengemeinschaften zu unterstützen.

E2-Verbreitung über MyLupusGuide: Daten zu HCQ aus der aktuellen Studie werden in das webbasierte, patientenzentrierte Gesundheitsmanagement-Tool MyLupusGuide integriert, das von Dr. Fortin in Partnerschaft mit Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada entwickelt wurde. Entwicklungsvalidierung/Verbreitung der aktuellen Version, finanziert durch Betriebs- und Verbreitungszuschüsse des CIHR.

E3 Kliniker und Berufsgruppen: Dr. Bernatsky ist Mitglied des CRA Therapeutics Committee, das CRA zu Richtlinien im Zusammenhang mit dem Einsatz von Arzneimitteln bei rheumatischen Erkrankungen berät. Die Gruppe überwacht Informationen über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Arzneimitteln, die in der Rheumatologie verwendet werden, einschließlich HCQ. Forscher reichen Abstracts bei wissenschaftlichen Tagungen ein (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA-Meeting). Die Ermittler werden Feedback zu Machbarkeit/Ansätzen einholen, um MyLupusGuide als Goldstandard für Patientenaufklärungsinstrumente bezüglich HCQ zu integrieren.

E4 Informationen für zukünftige Richtlinien: Teammitglied Dr. S. Keeling hat bereits kanadische SLE-Pflegerichtlinien erstellt (finanziert vom CIHR und gebilligt von CRA und CaNIOS). Im Jahr 2019 wird Dr. Keeling, erneut von diesen Gruppen beauftragt, die Richtlinien für SLE-Therapien anführen.

E5 Stakeholder der Gesundheitsbehörden: Prüfer haben Verbindungen zum Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN), zur Direktion für vermarktete Gesundheitsprodukte von Health Canada und zur Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Dr. Abrahamowicz und Bernatsky sind Co-Leads des DSEN-finanzierten Teams.