Hydroxiklorokin i systemisk lupus erythematosus

B MÅL B1 Att utvärdera hos SLE-patienter som sänker men inte avbryter HCQ-faktorer associerade med flare (signifikant ökning av sjukdomsaktivitet, förstärkning av terapi eller sjukhusvistelse för SLE).

B2 För att fastställa hos SLE-patienter som avbryter HCQ-faktorer associerade med flare (signifikant ökning av sjukdomsaktivitet, terapiförstärkning eller sjukhusvistelse för SLE).

B3 Att utvärdera tidsmässigt samband mellan HCQ-användning och retinal toxicitet hos SLE-patienter och hur detta kan associeras med demografiska och kliniska faktorer.

B4 Att bedöma SLE-patienters preferenser för HCQ-terapi och hur preferenser är associerade med demografiska och kliniska faktorer.

B5 Att utvärdera tidsmässigt samband mellan antimalariabruk och andra former av toxicitet hos SLE-patienter och hur detta kan associeras med demografiska och kliniska faktorer.

Teammedlemmar har prospektivt följt kohorter > 3700 vuxna SLE-patienter (90 % exponerade för HCQ) med insamlade och harmoniserade data om demografi och kliniska faktorer. Teammedlemmar (Bernatsky Abrahamowicz Fortin Hazlewood) är grundande medlemmar av CAN-AIM CIHR-finansierade Drug Safety and Effectiveness Network-teamet.

Medlemmar har tidigare arbetat med patienter som forskningspartner (Bartlett Li Bernatsky Fortin Hazlewood). Utredarnas band till intressenter inklusive patientforskningspartners och Lupus Canada underlättar kunskapsöversättning.

METODER C1-kohorter: Utredarna kommer att använda befintliga data om vuxna SLE-patienter inskrivna i studiekohorter i Montreal Quebec Halifax Winnipeg Calgary och Toronto.

Utredarna är medlemmar i nationella (Canadian Network for Improved Outcomes in SLE CaNIOS) och/eller internationella (Systemic Lupus International Collaborating Clinics SLICC) forskningsnätverk. CaNIOS och SLICC har arbetat i årtionden med ett harmoniserat tillvägagångssätt för prospektivt insamlat. Kohorter registrerar ovalda patienter när de kommer till kliniken. Vid årliga bedömningar samlas data in om läkemedelssjukdomsaktivitet, organskador etc. C2.1 Patienturval för mål 1: Vid baslinjen och vid uppföljningsbesök görs journaler över patienters HCQ-doser. Att börja med det första besöket med HCQ exponeringsutredare kommer att avgöra hur många patienter som registreras som får lägre dos eller avbryter HCQ vid uppföljningsbesöket. Patienter som identifierats ha sänkt HCQ-dos kommer att bilda en underkohort för analyser av tid till händelse (överlevnad). Utredarna kommer bara att utvärdera den första sänkningen av HCQ någonsin. Analysen kommer att utvärdera patienter från tidpunkt noll (årligt besök vid vilket lägre HCQ-dos registrerades) för att bedöma det kombinerade resultatet av det tidigaste av a) ökning av SLEDAI-2K med minst 4 poäng och/eller b) sjukhusvistelse för SLE och/eller c) förstärkt SLE-terapi definieras som ökning av HCQ eller nystart eller ökning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Utöver accepterade minimala kliniskt signifikanta SLEDAI-2K förändringsutredare inkluderar läkemedelsförändringar och SLE-relaterade sjukhusvistelser.

Patienter som studerats i mål 1 kommer att rättcensureras om HCQ avbryts helt; dessa kommer att ingå i analyser för mål 2. I annat fall kommer patienter att följas tills intresseresultatet eller studiens slut.

C2.3 Ämnesval för mål 2-analyser kommer att utföras på liknande sätt, men tiden noll börjar när individen avbryter HCQ. Mål 1 och 2 analyser utförda separat; patienter som har sänkt HCQ-dosen men sedan avbrutit kommer att ingå i analyser för mål 1 fram till utsättningspunkten, sedan kommer patienterna att vara rätt censurerade för mål 1. Försökspersonerna kan bidra med data (från det att HCQ avbröts) till analyser för mål 2 Patienten kan bidra till analyser för ett eller båda målen och bidra till mål 3. Om inte högercensurerade patienter kommer att följas tills intresseresultatet eller studiens slut.

C2.3 Ämnesval för mål 3 Utfall är retinal toxicitet bedömd hos HCQ-exponerade patienter från tidpunkten för första besöket med HCQ-exponering fram till tidpunkten för dokumentation av retinal toxicitet eller slutet av studien för patienter utan resultat. Exponering för CQ (relativt ovanlig läkemedelsexponering) är också riskfaktor för retinal toxicitet, men i huvudsak kommer patienter som exponerats för CQ att ha tidigare exponering för HCQ.

C3 Demografiska och kliniska faktorer C3.1 Variabler som bedöms inkluderar könsålder vid SLE-debut och ras/etnicitet. Analyser anpassade för utbildning då utbildning kan förändra följsamheten.

C3.2 Kliniska faktorer för multivariabla analyser inkluderar rökning BMI baslinje sjukdomsaktivitet malignitetsdata och njurskada. Baslinje hänvisar till tid noll. Njurskador fångas med SLICC Damage Index som mäter ackumulerad skada. Baslinjesjukdomsaktivitet mätt med internationellt använda SLEDAI-2K tillförlitligt validerat allmänt använt globalt poängindex. Utredarna kommer att modellera tidsvarierande läkemedelsexponeringar med ett steg-up tillvägagångssätt initialt med baslinjeanvändning, dvs. aktuell, nyligen, någonsin eller total tidigare dos. Utredarna använder sofistikerad och ny viktad kumulativ dosmodellering för att flexibelt representera exponeringar som ackumulerats av enskilda försökspersoner upp till en given tidpunkt som motsvarar varje riskuppsättning för analyser av tid till händelse. I multivariabla analyser kommer tillvägagångssättet att tillåta utredare att undersöka hur risken för retinal toxicitet kan bero på detaljer om tidigare HCQ-exponering inklusive inte bara total kumulativ dos utan tidsmönster av doser vid olika tidpunkter i det förflutna med olika vikter för tidig kontra senare exponering.

C4 Resultatbedömning: SLEDAI-2K och läkemedel registreras. SLICC Damage Index har objekt för näthinneskada och uppdateras årligen.

C5-modellutveckling: Utredarna kommer att utföra multivariabla tid-till-händelsanalyser hos patienter som sänker eller avbryter HCQ. Data för utfall är tillgängliga longitudinellt vid årliga besök med faktiska datum endast tillgängliga för tillägg/ökning av kortikosteroid- eller SLE-sjukhusinläggning. För andra resultat kommer utredarna att ta itu med intervallcensurerade data bekanta problem inom farmakoepidemiologi.

Modeller inkluderar baslinje demografisk utbildning BMI SLE varaktighet SLEDAI-2K njurskada och mediciner. Förenklade överlevnadsanalyser antar ofta linjära effekter av kontinuerliga kovariater och lägger på konventionella proportionella risker (PH) antaganden; utredare vet att prognostiska faktorer kan ha tidsberoende och/eller olinjära effekter som bryter mot antaganden. Utredarna kommer att redogöra för detta. Metoder tar hänsyn till möjliga förändringar i hazard ratio över tid (överträdelse av PH) och tillåter uppskattning av relativa risker (hazard ratios) och faktiska sannolikheter för att händelse av intresse ska inträffa.

Liknande tillvägagångssätt kommer att användas för mål 3 i tid-till-händelseanalyser av retinal toxicitet hos patienter som exponerats för HCQ.

Konkurrerande risker uppstår när försökspersoner kan uppleva en eller flera händelser som kan konkurrera med resultatet av intresse och hindra observation av händelse av intresse eller ändra chanserna för händelse att inträffa. I känslighetsanalyser använder utredare konkurrerande riskmodeller för att samtidigt uppskatta samband mellan HCQ-exponeringar och risker med konkurrerande händelser.

D KRAFT-/PROVBERÄKNINGAR D1 Effektberäkningar för multivariata modeller Kombinerade kohorter inkluderar över 3300 patienter som har exponerats för HCQ. Patienter har haft sänkning av dosen med 45 % eller avbruten behandling med HCQ under uppföljningen. Effektberäkningar är baserade på tillgängliga data som tyder på att 45%-60% av SLE-patienter kan blossa upp under tio års uppföljning.

För baslinje SLEDAI-2K skulle, om man antar att 35 % av patienterna ger mindre än 3 utredare, 90 % förmåga att detektera ojusterad HR på 1,30 och justerad HR på 1,37 för variabel. Om man antar att 20 % av patienterna har njurskador kommer utredarna att ha 90 % förmåga att detektera en ojusterad HR på 1,37 och en justerad HR på 1,45 för variabel.

E KUNSKAPSÖVERSÄTTNINGSaktiviteter är informerade av historiken om partnerskap mellan utredare och kunskapsanvändare under ledning av Dr. Linda Li Canada Research Chair i Patient-Oriented KT och chef för Knowledge Translation Research Program vid UBC:s Arthritis Research Center i Kanada.

E1 Integrated KT Proposal utvecklat i samråd med patienter från Lupus Canada-patienter Canadian Alliance of Patients with Arthritis (CAPA) och Singer Family Fund for Lupus Research. Wendy Singer (tillhandahåller expertis spridning av hälsoinformation och ger insikt om SLE-patienter som har drabbats av HCQ-inducerad retinal toxicitet) kommer att hjälpa till med utvecklingen av utbildningsverktyg. Co-PI Dr. Bartlett har över decennium av arbete med patientpartners genom OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology) och andra organisationer för att hjälpa till att sprida resultat av patientgrupper.

E2-spridning via MyLupusGuide: Data om HCQ från aktuell studie kommer att införlivas i MyLupusGuide webbaserade patientcentrerade hälsohanteringsverktyg utvecklat av Dr. Fortin i samarbete med Jack Digital Productions CaNIOS Lupus Canada. Utvecklingsvalidering/spridning av aktuell version finansierad av CIHR:s drift- och spridningsbidrag.

E3-kliniker och yrkesgrupper: Dr. Bernatsky är medlem av CRA Therapeutics Committee som ger råd till CRA om policyer relaterade till droganvändning för reumatiska sjukdomar. Gruppen övervakar information om biverkningar relaterade till läkemedel som används inom reumatologi, inklusive HCQ. Utredarna skickar in abstracts till vetenskapliga möten (American College of Rheumatology, European League Against Rheumatism, CRA-möte). Utredarna kommer att söka feedback om genomförbarhet/metoder för att integrera MyLupusGuide som guldstandard för patientutbildningsverktyg angående HCQ.

E4 Att informera om framtida riktlinjer: Teammedlemmen Dr. S. Keeling har redan tagit fram kanadensiska riktlinjer för SLE-vård (finansierade av CIHR och godkända av CRA och CaNIOS). Under 2019, återigen på uppdrag av dessa grupper, kommer Dr Keeling att leda riktlinjer för SLE-terapier.

E5 Health Agencys intressenter: Utredarna har kopplingar Drug Safety and Effectiveness Network (DSEN) Health Canadas Marketed Health Product Directorate och Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Drs. Abrahamowicz och Bernatsky är tillsammans med ledare för DSEN-finansierat team.