進行性胆道・食道胃がんに対する標的療法と免疫療法の併用 (DYNAMIC)

包含基準:

• -転移性または局所的に切除不能な胆道腺癌または食道胃腺癌の組織学的に証明された診断。
• -無作為化/登録から28日以内のCT / MRI（RECIST 1.1）による測定可能な疾患
• -18歳以上の男性および女性の被験者
• パフォーマンスステータス ECOG 0-1
• -平均余命≥4か月
• 正常な 12 誘導心電図 (異常な心電図を有する患者は、変更がローカル調査員によって臨床的に重要であると見なされない場合に適格となります)

• 十分な血液機能

  • -ヘモグロビン≥9 g / dl（Hbをテストする7日以上前に行われた場合、事前の輸血は許可されます）
  • 白血球 (WBC) ≥ 3.0 x 109/L
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板数≧75×109/L

• 適切な肝機能: 無作為化/登録前の7日以内にスクリーニングラボを実施する必要があります:

  • -総ビリルビン≤1.5 x正常の上限（ULN）、総ビリルビンレベルが3.0 x ULN未満でなければならないギルバート症候群の被験者を除く。
  • -ALT、ASTおよびアルカリホスファターゼ≤3 x ULN; -肝臓/骨転移の場合、≤ 5 x ULN
  • 血清アルブミン≧2.5g/dL

• 十分な腎機能:

  o MDRDによる推定糸球体濾過率（eGFR）は> 50ml/分でなければなりません

• 適切な凝固:

  o 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT): PT または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、患者が抗凝固療法を受けていない限り、≤ 1.5 x ULN

• 以下の局所治療法は、記載されている規則の範囲内で許可されています (完全に回復している場合)。

  • 手術: 患者は非治癒手術を受けた可能性があります (つまり、 R2切除[巨視的残存病変を伴う]または緩和的バイパス手術のみ)、無作為化/登録の少なくとも28日前に実施。 -以前に根治手術を受けた患者は、研究に参加する前に全身化学療法を必要とする切除不能で測定可能な疾患再発の証拠を持っている必要があります。
  • 放射線療法：患者は、限局性疾患に対して以前に放射線療法（放射線増感効果のある低用量化学療法の有無にかかわらず）を受けている可能性があります。 ただし、この研究に含める前に、治療後の疾患進行の明確な証拠がなければなりません。 放射線療法は、無作為化/登録の少なくとも15日前に終了している必要があります。
  • -転移性疾患の証拠がない限局性疾患のみに対する光線力学療法（PDT） - 患者が完全に回復し、PDTから少なくとも28日が経過し、局所での疾患進行の明確な証拠がある場合、患者は以前のPDTを受けた可能性があります部位または疾患、または新しい転移部位で。
  • 選択的内部放射線療法（SIRT）、経動脈化学塞栓術（TACE）、高周波アブレーションなど、肝内病変を標的とする他​​の以前の局所治療は、患者が無作為化/登録の少なくとも15日前に終了し、回復している場合に許可されます。

• 既知の中枢神経系 (CNS) 転移を有する無症候性の被験者は、次のすべての基準が満たされている場合に適格です。

  • RECIST v1.1 による測定可能な疾患は、CNS の外に存在する必要があります。
  • 患者には頭蓋内出血や脊髄出血の既往はありません。
  • -患者は、研究治療の開始前7日以内に定位放射線療法、研究治療の開始前14日以内に全脳放射線療法、または研究治療の開始前28日以内に神経外科的切除を受けていません。
  • 患者は、CNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていません。 さらに、被験者はコルチコステロイドを使用していないか、登録/無作為化の少なくとも 2 週間前から 1 日あたり 10 mg 以下のプレドニゾン (または同等物) の安定した用量または減少した用量を使用している必要があります。
  • 脳転移は、少なくとも 6 か月間は安定している必要があります。
• 1つのFFPEブロックの入手可能性（望ましい）、または入手できない場合は、入手可能な腫瘍組織が少ない場合、バイオバンキング/翻訳研究のための腫瘍組織の未染色スライド（現在または以前の切除/生検のいずれかから）最低15〜20枚（7日以内） HQ 調査チームに連絡してください。
• -出産の可能性がある女性（WOCBP）は、試験治療の初回投与前72時間以内に血清（または尿）妊娠検査で陰性でなければなりません。

• 出産/生殖能力のある患者は、適切な避妊手段を使用し、研究治療期間中および最後の研究治療後少なくとも6か月間、標準的な国のガイドラインに従って卵子提供を控えることに同意する必要があります治療。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) 方法と定義されます。 そのような方法には次のものがあります。

  • 併用（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊に関連する排卵の抑制（経口、膣内、経皮）
  • 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）
  • 子宮内避妊器具 (IUD)
  • 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
  • 両側卵管閉塞
  • 精管切除されたパートナー
  • 性的禁欲。 注: 禁欲が確立され、患者にとって好ましい避妊法であり、地域の標準として受け入れられている場合、禁酒は許容されます。
• 授乳中の女性被験者は、研究治療の最初の投与前および最後の研究治療の6か月後まで授乳を中止する必要があります。
• 患者の登録前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

BTC 固有:

• 患者は、第一選択の全身療法後に進行している必要があります。
• 臨床的に示されている場合は、適切な胆道ドレナージが実施されている必要があり、患者は完全に回復している必要があります。

高度な EGC に固有:

•一次治療後に進行した患者。 HER2 陽性の患者は、トラスツズマブ療法を受けて進行している必要があります。 HER2 陽性患者では、プラチナとフルオロピリミジンに基づくネオ/アジュバント療法は、患者が完了後 3 か月以内に進行した場合、第一選択療法と見なすことができます。

注：閉塞または出血の緩和治療を受けた患者は、上記の血液学的および生化学的基準を満たしている限り、適格である可能性があります。

• -体重は、研究者によって評価されるように、過去4週間で安定している必要があります
• パクリタキセルやドセタキセルなどのタキサンは、登録/無作為化の少なくとも 12 か月前に受けた場合にのみ、治療環境 (周術期治療) で許可されます。

除外基準:

• -胸水、心嚢液、または腹水を伴う被験者で、薬で制御できない症状があるか、現在のドレナージ手順が必要な人（月に1回以上）。
• 病気の軟髄膜の広がり。
• -患者は現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して研究療法を受けているか、登録前4週間以内に調査装置を使用した
• -現在治療されている基底細胞、皮膚の扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く、過去5年以内の他の付随するまたは以前の悪性腫瘍。
• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない炎症性腸疾患または自己免疫疾患の病歴、I型糖尿病、血管炎、または糸球体腎炎
• 安定した用量の甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、この研究に適格です。
• -安定したインスリンレジメンで制御されたI型糖尿病の患者は適格です。

• 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

  • 発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります。
  • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効能の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。
  • -ソラレンと紫外線A放射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生。
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠
• -放射線分野における放射線肺臓炎/線維症の病歴は許可されます。

• 感染症:

  • -無作為化前2週間以内の感染症または抗生物質（予防的抗生物質を除く）の治療的使用の徴候または症状、および無作為化前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
  • -HIVの既知または現在の証拠（無作為化から14日以内に実施される検査）

  • 活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎

    • -過去/解決されたHBV感染の患者（HBsAg検査が陰性であり、B型肝炎コア抗原に対する抗体が陽性であると定義される[抗HBc]抗体検査）は適格です。 無作為化の前に、B型肝炎コア抗体が陽性の患者でHBV DNAを取得する必要があります。
    • HCV 抗体が陽性の患者は、PCR で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。
  • 活動性結核

  • 以下のような免疫系の免疫抑制または刺激につながる状態:

    • チェックポイント阻害剤による前治療
    • 抗 CTLA-4 による以前の治療を受けた患者は、抗 CTLA-4 の最後の投与から少なくとも 5 半減期 (約 75 日) が経過し、重度の免疫介在性の病歴がないことを条件として、登録することができます。抗 CTLA-4 による副作用 (NCI CTCAE グレード 3 または 4)
    • -全身性免疫刺激剤（IFN-α、IL-2を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前の6週間以内または薬物の5半減期のいずれか短い方。
    • -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
• -コルチコステロイド（1日あたり10 mg以上のプレドニゾンまたは同等物）またはその他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 無作為化/登録から14日以内
• -抗DKK1療法による以前の治療
• -試験薬の初回投与前30日以内の弱毒生ワクチンの投与、または試験中にそのような弱毒生ワクチンが必要になると予想される。 弱毒生ワクチン（例： FluMist®) は、患者がアテゾリズマブを投与されている間、およびアテゾリズマブの中止後 5 か月間は禁止されています。 不活化インフルエンザワクチンは、インフルエンザの季節にのみ許可されています。
• -股関節の骨壊死の病歴​​または磁気共鳴画像法（MRI）での近位大腿骨の構造的骨異常の証拠 症候性および臨床的に重要なスキャン。 股関節の変性変化は除外されません。
• -聴力損失、脱毛症、疲労以外の以前の抗がん療法に起因するすべての非血液学的毒性は、治験薬の投与前にグレード1（NCI CTCAEバージョン5）またはベースラインに解決されている必要があります。
• -治験薬または類似の化学構造を持つ薬物に対する過敏症の病歴、または治験薬の薬学的形態に存在する賦形剤に対する過敏症の病歴。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴; -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症
• -心理的、家族的、社会学的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。
• コントロールされていない腫瘍関連の痛み。
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム1.5mmol / L、カルシウム12mg / dLまたは補正された血清カルシウムULN）
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など）、不安定な不整脈、または研究治療開始前の3か月以内の不安定狭心症。

BTC 固有:

• 膨大部または胆嚢がん
• 肝不全の患者 Child-Pugh B または C

EGC に固有:

• Cremophor EL (ポリオキシエチル化ヒマシ油) に配合されたパクリタキセルまたは他の薬剤に対する過敏症反応の病歴