Połączenie celowanej i immunoterapii zaawansowanego raka dróg żółciowych i przełykowo-żołądkowego (DYNAMIC)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie przerzutowego lub miejscowo nieoperacyjnego gruczolakoraka dróg żółciowych lub gruczolakoraka przełyku.
• Mierzalna choroba za pomocą CT/MRI (RECIST 1.1) w ciągu 28 dni od randomizacji/włączenia
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące
• Prawidłowe 12-odprowadzeniowe EKG (pacjenci z nieprawidłowym EKG będą kwalifikowani, jeśli zmiany nie zostaną uznane przez lokalnego badacza za klinicznie istotne)

• Odpowiednia funkcja hematologiczna

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolone są wcześniejsze transfuzje, jeśli wykonano je ≥ 7 dni przed oznaczeniem Hb)
  • Białe krwinki (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l

• Odpowiednia czynność wątroby: badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 7 dni przed randomizacją/włączeniem:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 x GGN.
  • AlAT, AspAT i fosfataza zasadowa ≤ 3 x GGN; ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby/kości
  • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl

• Odpowiednia czynność nerek:

  o Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) według MDRD powinien wynosić > 50 ml/min

• Odpowiednia koagulacja:

  o Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Następujące miejscowe sposoby leczenia są dozwolone w ramach opisanych zasad (pod warunkiem pełnego wyzdrowienia):

  • Chirurgia: pacjenci mogli przejść operację nieprowadzącą do wyleczenia (tj. resekcja R2 [z makroskopową chorobą resztkową] lub tylko paliatywna operacja pomostowania), wykonana co najmniej 28 dni przed randomizacją/włączeniem. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli operację radykalną, muszą przed włączeniem do badania wykazać nieoperacyjny i mierzalny nawrót choroby wymagający ogólnoustrojowej chemioterapii.
  • Radioterapia: pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię (z lub bez niskodawkowej chemioterapii uczulającej na promieniowanie) z powodu zlokalizowanej choroby. Jednak przed włączeniem do tego badania muszą istnieć wyraźne dowody na progresję choroby po leczeniu. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 15 dni przed randomizacją/włączeniem.
  • Terapia fotodynamiczna (PDT) tylko w przypadku choroby zlokalizowanej bez objawów choroby przerzutowej – pacjenci mogli otrzymać wcześniej PDT, pod warunkiem, że pacjent w pełni wyzdrowiał i upłynęło co najmniej 28 dni od PDT i istnieją wyraźne dowody na progresję choroby w miejscowym miejscu lub chorobie lub w nowym miejscu przerzutu.
  • Dozwolone są inne wcześniejsze miejscowe terapie ukierunkowane na zmiany wewnątrzwątrobowe, takie jak selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT), chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) i ablacja prądem o częstotliwości radiowej, pod warunkiem, że pacjent zakończył je co najmniej 15 dni przed randomizacją/włączeniem, z powrotem do zdrowia.

• Osoby bezobjawowe ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
  • Pacjent nie ma historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
  • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Ponadto pacjenci muszą być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo stabilną lub zmniejszającą się dawką ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważną) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem/randomizacją.
  • Wszelkie przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 6 miesięcy.
• Dostępność 1 bloku FFPE (preferowany) lub, jeśli nie jest dostępny, minimum 15-20 świeżo pociętych (≤ 7 dni) niebarwionych preparatów tkanki nowotworowej (z aktualnej lub poprzedniej resekcji/biopsji) do biobankowania/badań translacyjnych, jeśli dostępna jest mniejsza ilość tkanki nowotworowej skontaktuj się z zespołem badawczym HQ.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (lub moczu) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni reprodukcyjni powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń i wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie ze standardowymi krajowymi wytycznymi, w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania. Za wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń uważa się taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:

  • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
  • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
  • Obustronna niedrożność jajowodów
  • Partner po wazektomii
  • Wstrzemięźliwość seksualna. Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to ustalona i preferowana antykoncepcja dla pacjentki i jest akceptowana jako lokalny standard.
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 6 miesięcy po ostatnim badanym leku.
• Przed włączeniem pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Specyficzne dla BTC:

• Pacjenci powinni mieć progresję po leczeniu ogólnoustrojowym pierwszego rzutu.
• Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy przeprowadzić odpowiedni drenaż dróg żółciowych, a pacjent powinien w pełni wyzdrowieć.

Specyficzne dla zaawansowanego EGC:

•Pacjenci, u których nastąpiła progresja po terapii pierwszego rzutu. Pacjent HER2-dodatni powinien otrzymać trastuzumab i uzyskać progresję. U pacjenta HER2-dodatniego leczenie neo/adjuwantowe oparte na pochodnych platyny i fluoropirymidynie można uznać za leczenie pierwszego rzutu, jeśli u pacjenta wystąpiła progresja choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy od jego zakończenia.

Uwaga: pacjenci, którzy przeszli leczenie paliatywne z powodu niedrożności lub krwawienia, mogą się kwalifikować, o ile spełniają wyżej wymienione kryteria hematologiczne i biochemiczne.

• W ocenie badacza waga musi być ustabilizowana w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Taksany, takie jak paklitaksel lub docetaksel, są dozwolone wyłącznie w warunkach leczniczych (leczenie okołooperacyjne), jeśli zostały podane co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem/randomizacją.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem z objawami niekontrolowanymi przez leki lub wymagający bieżącego drenażu (raz w miesiącu lub częściej).
• Rozprzestrzenianie się choroby przez opony mózgowe.
• Pacjent obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego czynnika i otrzymał badaną terapię lub korzystał z badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
• Inny współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Historia choroby zapalnej jelit lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane , cukrzyca typu I, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych
• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
• Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I stosujący stabilny schemat insuliny.

• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

  • Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała.
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
  • Występowanie ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej
• Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc/zwłóknienia w polu napromieniania.

• Infekcje:

  • Oznaki lub objawy zakażenia lub terapeutycznego zastosowania antybiotyków (z wyjątkiem antybiotyków profilaktycznych) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją oraz ciężkie zakażenia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
  • Znane lub aktualne dowody na obecność wirusa HIV (test należy wykonać w ciągu 14 dni od randomizacji)

  • Czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]). Przed randomizacją należy uzyskać DNA HBV u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B.
    • Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
  • Aktywna gruźlica

  • Stany prowadzące do osłabienia odporności lub stymulacji układu odpornościowego, takie jak:

    • Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych
    • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4 mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem, że upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania (około 75 dni) od ostatniej dawki anty-CTLA-4 i nie występowały w wywiadzie ciężkie działania niepożądane anty-CTLA-4 (stopień 3 lub 4 wg NCI CTCAE)
    • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN-a, IL-2) z jakiegokolwiek powodu w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem do badania.
    • Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji/włączenia
• Wcześniejsze leczenie terapią anty-DKK1
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Każda żywa, atenuowana szczepionka (np. FluMist®) jest zabronione w okresie przyjmowania przez pacjenta atezolizumabu oraz przez okres 5 miesięcy po odstawieniu atezolizumabu. Inaktywowane szczepionki przeciw grypie są dozwolone tylko w sezonie grypowym.
• Historia martwicy kości biodrowej lub dowody strukturalnych nieprawidłowości kości w bliższej części kości udowej w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które są objawowe i istotne klinicznie. Nie wyklucza się zmian zwyrodnieniowych stawu biodrowego.
• Wszystkie toksyczności niehematologiczne przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż utrata słuchu, łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1. (NCI CTCAE wersja 5) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
• Historia nadwrażliwości na badany produkt leczniczy lub na jakikolwiek lek o podobnej budowie chemicznej lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą obecną w postaci farmaceutycznej badanych produktów leczniczych.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białko fuzyjne; znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.
• Niekontrolowany ból związany z guzem.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego 1,5 mmol/l, stężenie wapnia 12 mg/dl lub skorygowana GGN wapnia w surowicy)
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy), niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Specyficzne dla BTC:

• Rak ampułkowy lub pęcherzyka żółciowego
• Pacjenci z niewydolnością wątroby wg klasyfikacji Child-Pugh B lub C

Specyficzne dla EGC:

• Historia reakcji nadwrażliwości na paklitaksel lub inne leki zawarte w Cremophor EL (polioksyetylowany olej rycynowy)