Combinação de terapia direcionada e imunoterapia para câncer avançado do trato biliar e gástrico esofagogástrico (DYNAMIC)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente comprovado de adenocarcinoma metastático ou localmente irressecável do trato biliar ou adenocarcinoma esofagogástrico.
• Doença mensurável por CT/MRI (RECIST 1.1) dentro de 28 dias após a randomização/inscrição
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade ≥18 anos
• Estado de desempenho ECOG 0-1
• Expectativa de vida ≥ 4 meses
• ECG normal de 12 derivações (pacientes com ECG anormal serão elegíveis se as alterações não forem consideradas clinicamente significativas pelo investigador local)

• Função hematológica adequada

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusões anteriores são permitidas se tiverem sido feitas ≥ 7 dias antes do teste de Hb)
  • Glóbulo branco (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L

• Função hepática adequada: os exames laboratoriais devem ser realizados até 7 dias antes da randomização/inscrição:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN.
  • ALT, AST e fosfatase alcalina ≤ 3 x LSN; ≤ 5 x LSN em caso de metástases hepáticas/ósseas
  • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL

• Função renal adequada:

  o Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de acordo com MDRD deve ser > 50 ml/min

• Coagulação adequada:

  o Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT ou o Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• As seguintes modalidades de tratamento local são permitidas dentro das regras descritas (desde que tenha havido uma recuperação completa):

  • Cirurgia: os pacientes podem ter sido submetidos a uma operação não curativa (ou seja, ressecção R2 [com doença residual macroscópica] ou apenas cirurgia paliativa de bypass), realizada pelo menos 28 dias antes da randomização/inscrição. Os pacientes que foram submetidos anteriormente a cirurgia curativa devem ter evidências de recidiva da doença não ressecável e mensurável, exigindo quimioterapia sistêmica antes da entrada no estudo.
  • Radioterapia: os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia (com ou sem quimioterapia radiossensibilizante de baixa dose) para doença localizada. No entanto, deve haver evidência clara de progressão da doença pós-tratamento antes da inclusão neste estudo. A radioterapia deveria ter sido finalizada pelo menos 15 dias antes da randomização/inscrição.
  • Terapia fotodinâmica (PDT) apenas para doença localizada sem evidência de doença metastática - os pacientes podem ter recebido PDT anterior, desde que o paciente tenha se recuperado totalmente e tenham se passado pelo menos 28 dias desde a PDT e haja evidência clara de progressão da doença no local local ou doença ou em um novo local metastático.
  • Outros tratamentos localizados anteriores direcionados a lesões intra-hepáticas, como radioterapia interna seletiva (SIRT), quimioembolização transarterial (TACE) e ablação por radiofrequência, são permitidos, desde que o paciente o tenha concluído pelo menos 15 dias antes da randomização/inscrição, com recuperação.

• Indivíduos assintomáticos com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

  • Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
  • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
  • O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
  • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteróides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição/randomização.
  • Quaisquer metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 6 meses.
• Disponibilidade de 1 bloco FFPE (preferencial) ou, se não disponível, mínimo de 15-20 lâminas recém-cortadas (≤ 7 dias) de tecido tumoral não corado (de ressecção/biópsia atual ou anterior) para biobancos/pesquisa translacional se menos tecido tumoral disponível, por favor entre em contato com a equipe de estudo HQ.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro (ou urina) negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Pacientes com potencial para engravidar/reprodução devem usar medidas anticoncepcionais adequadas e concordar em não doar óvulos, de acordo com as diretrizes nacionais padrão durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:

  • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
  • Oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • Abstinência sexual. Nota: a abstinência é aceitável se esta for estabelecida e a contracepção preferida para o paciente e for aceita como padrão local.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 6 meses após o último tratamento do estudo.
• Antes da inscrição do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Específico para BTC:

• Os pacientes devem ter progredido após a terapia sistêmica de primeira linha.
• Se clinicamente indicado, drenagem biliar adequada deve ter sido realizada, o paciente deve ter se recuperado totalmente.

Específico para EGC avançado:

•Pacientes que progrediram após a terapia de primeira linha. O paciente HER2 positivo deve ter recebido e progredido na terapia com trastuzumabe. Em pacientes HER2 positivos, a terapia neo/adjuvante baseada em platina e fluoropirimidina pode ser considerada uma terapia de primeira linha se o paciente progredir nos primeiros 3 meses após sua conclusão.

Nota: os pacientes que foram submetidos a tratamento paliativo para obstrução ou sangramento podem ser elegíveis, desde que preencham os critérios hematológicos e bioquímicos mencionados acima.

• O peso deve estar estabilizado nas últimas 4 semanas, conforme avaliação do investigador
• Taxanos, como paclitaxel ou docetaxel, só são permitidos no cenário curativo (tratamento perioperatório) se recebidos pelo menos 12 meses antes da inscrição/randomização.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite com sintomas não controlados por medicação ou que requerem procedimentos de drenagem atuais (uma vez por mês ou com mais frequência).
• Disseminação leptomeníngea da doença.
• O paciente está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo de investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Outra malignidade concomitante ou prévia nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero atualmente tratados.
• História de doença inflamatória intestinal ou qualquer doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla , diabetes mellitus tipo I, vasculite ou glomerulonefrite
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime estável de insulina são elegíveis.

• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal.
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
  • Ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requerem psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Histórico de pneumonite/fibrose por radiação no campo de radiação é permitido.

• Infecções:

  • Sinais ou sintomas de infecção ou uso terapêutico de antibióticos (exceto antibióticos profiláticos) dentro de 2 semanas antes da randomização e infecções graves dentro de 4 semanas antes da randomização, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
  • Evidência conhecida ou atual de HIV (teste a ser realizado dentro de 14 dias após a randomização)

  • Hepatite B ou hepatite C ativa ou crônica

    • Pacientes com infecção por HBV passada/resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido em pacientes com anticorpos core positivos para hepatite B antes da randomização.
    • Os pacientes positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA de HCV.
  • tuberculose ativa

  • Condições que levam à supressão imunológica ou estimulação do sistema imunológico, como:

    • Tratamento prévio com inibidores de checkpoint
    • Pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que pelo menos 5 meias-vidas (aproximadamente 75 dias) tenham decorrido desde a última dose de anti-CTLA-4 e não haja histórico de doença imunomediada grave efeitos adversos do anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3 ou 4)
    • Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, IFN-a, IL-2) por qualquer motivo dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da inscrição.
    • Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (≥ 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização/inscrição
• Tratamento prévio com uma terapia anti-DKK1
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. Qualquer vacina viva atenuada (p. FluMist®) é proibido enquanto o paciente estiver recebendo atezolizumabe e por um período de 5 meses após a descontinuação do atezolizumabe. As vacinas inativadas contra influenza são permitidas apenas durante a temporada de gripe.
• História de osteonecrose do quadril ou evidência de anormalidades ósseas estruturais no fêmur proximal na ressonância magnética (MRI) que é sintomática e clinicamente significativa. Alterações degenerativas da articulação do quadril não são excluídas.
• Todas as toxicidades não hematológicas atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto perda auditiva, alopecia e fadiga, devem ter resolvido para Grau 1 (NCI CTCAE versão 5) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
• História de hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer excipiente presente na forma farmacêutica do medicamento experimental.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteína de fusão; hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
• Dor não controlada relacionada ao tumor.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado 1,5 mmol/L, cálcio 12 mg/dL ou cálcio sérico LSN corrigido)
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral), arritmia instável ou angina instável dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.

Específico para BTC:

• Carcinoma ampular ou da vesícula biliar
• Pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh B ou C

Específico para EGC:

• Histórico de reações de hipersensibilidade ao paclitaxel ou outras drogas formuladas em Cremophor EL (óleo de rícino polioxietilado)