Kombinasjon av målrettet og immunterapi for avansert galleveis- og esophagogastrisk gastrisk kreft (DYNAMIC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist diagnose av metastatisk eller lokalt uoperabelt adenokarsinom i galleveiene eller esophagogastrisk adenokarsinom.
• Målbar sykdom ved CT/MRI (RECIST 1.1) innen 28 dager etter randomisering/registrering
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥18 år
• Ytelsesstatus ECOG 0-1
• Forventet levealder ≥ 4 måneder
• Normalt 12-avlednings-EKG (pasienter med unormalt EKG vil være kvalifisert hvis endringer ikke anses som klinisk signifikante av den lokale etterforskeren)

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (tidligere transfusjoner er tillatt hvis de er gjort ≥ 7 dager før testing av Hb)
  • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodplateantall ≥ 75 x 109/L

• Tilstrekkelig leverfunksjon: screeninglaboratorier bør utføres innen 7 dager før randomisering/registrering:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), unntatt personer med Gilbert syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x ULN.
  • ALT, AST & alkalisk fosfatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN ved lever/benmetastaser
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

• Tilstrekkelig nyrefunksjon:

  o Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) i henhold til MDRD bør være > 50 ml/min.

• Tilstrekkelig koagulasjon:

  o International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller Partial Tromboplastin Time (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Følgende lokale behandlingsmodaliteter er tillatt innenfor de beskrevne reglene (forutsatt at det har vært full bedring):

  • Kirurgi: Pasienter kan ha gjennomgått en ikke-kurativ operasjon (dvs. R2-reseksjon [med makroskopisk restsykdom] eller kun palliativ bypass-operasjon), utført minst 28 dager før randomisering/registrering. Pasienter som tidligere har gjennomgått kurativ kirurgi, må ha bevis for ikke-resekterbart og målbart sykdomstilfall som krever systemisk kjemoterapi før studiestart.
  • Strålebehandling: Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling (med eller uten radiosensibiliserende lavdose-kjemoterapi) for lokalisert sykdom. Det må imidlertid være klare bevis på sykdomsprogresjon etter behandling før inkludering i denne studien. Strålebehandlingen bør ha vært avsluttet minst 15 dager før randomisering/registrering.
  • Fotodynamisk terapi (PDT) kun for lokalisert sykdom uten tegn på metastatisk sykdom - pasienter kan ha mottatt tidligere PDT, forutsatt at pasienten har kommet seg helt og minst 28 dager har gått siden PDT og det er klare bevis på sykdomsprogresjon ved den lokale sted eller sykdom eller på et nytt metastatisk sted.
  • Andre tidligere lokaliserte behandlinger rettet mot intrahepatiske lesjoner som selektiv intern strålebehandling (SIRT), transarteriell kjemoembolisering (TACE) og radiofrekvensablasjon er tillatt, forutsatt at pasienten har fullført den minst 15 dager før randomisering/registrering, med restitusjon.

• Asymptomatiske personer med kjente metastaser fra sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
  • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
  • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. I tillegg må forsøkspersoner enten være av med kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i minst 2 uker før innrullering/randomisering.
  • Eventuelle hjernemetastaser må være stabile i minst 6 måneder.
• Tilgjengelighet av 1 FFPE-blokk (foretrukket) eller hvis ikke tilgjengelig, minimum 15-20 nykuttede (≤ 7 dager) ufargede lysbilder av tumorvev (enten fra nåværende eller tidligere reseksjon/biopsi) for biobanking/translasjonsforskning hvis mindre tumorvev er tilgjengelig, vennligst kontakt HQ-studieteamet.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum (eller urin) graviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen.

• Pasienter i fertil alder bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak og samtykke i å avstå fra å donere egg, i henhold til de nasjonale standardretningslinjene under studiebehandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:

  • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
  • Intrauterin enhet (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusjon
  • Vasektomisert partner
  • Seksuell avholdenhet. Merk: abstinens er akseptabelt dersom dette er etablert og foretrukket prevensjon for pasienten og er akseptert som lokal standard.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 6 måneder etter den siste studiebehandlingen.
• Før pasientregistrering skal det gis skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter.

Spesifikt for BTC:

• Pasienter bør ha progrediert etter førstelinjesystemisk behandling.
• Hvis det er klinisk indisert, bør adekvat galledrenasje ha blitt utført, pasienten skal ha blitt helt frisk.

Spesifikt for avansert EGC:

•Pasienter som har utviklet seg etter førstelinjebehandling. HER2-positiv pasient skal ha mottatt og kommet videre med trastuzumab-behandling. Hos HER2-positive pasienter kan neo/adjuvant terapi basert på en platina- og en fluoropyrimidin betraktes som en første behandlingslinje hvis pasienten progredierer innen de første 3 månedene etter å ha fullført den.

Merk: Pasienter som har gjennomgått palliativ behandling for obstruksjon eller blødning kan være kvalifisert så lenge de oppfyller de ovennevnte hematologiske og biokjemikriteriene.

• Vekten må stabiliseres i løpet av de siste 4 ukene, vurdert av utrederen
• Taxaner, som paklitaksel eller docetaksel er kun tillatt i kurativ setting (perioperativ behandling) hvis de mottas minst 12 måneder før innrullering/randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites med symptomer ukontrollert av medisiner eller som trenger nåværende dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).
• Leptomeningeal spredning av sykdom.
• Pasienten deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før registrering
• Annen samtidig eller tidligere malignitet innen de siste 5 årene, med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsykdom eller autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, Sjöarréins syndrom, Bjerggrens syndrom. , type I diabetes mellitus, vaskulitt eller glomerulonefritt
• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert.

• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten.
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
  • Forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet
• Anamnese med strålepneumonitt/fibrose i strålefeltet er tillatt.

• Infeksjoner:

  • Tegn eller symptomer på infeksjon eller terapeutisk bruk av antibiotika (unntatt profylaktisk antibiotika) innen 2 uker før randomisering og alvorlige infeksjoner innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
  • Kjent eller nåværende bevis på HIV (test skal utføres innen 14 dager etter randomisering)

  • Aktiv eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C

    • Pasienter med tidligere/oppløst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]-antistofftest) er kvalifisert. HBV-DNA må innhentes hos pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff før randomisering.
    • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
  • Aktiv tuberkulose

  • Tilstander som fører til immunundertrykkelse eller stimulering av immunsystemet, for eksempel:

    • Forhåndsbehandling med sjekkpunkthemmere
    • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at det har gått minst 5 halveringstider (ca. 75 dager) siden siste dose av anti-CTLA-4 og det ikke var noen historie med alvorlig immun-mediert bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 eller 4)
    • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til IFN-a, IL-2) uansett årsak innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering.
    • Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
• Personer med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering/registrering
• Tidligere behandling med en anti-DKK1 terapi
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen med studiemedisin eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. Enhver levende, svekket vaksine (f.eks. FluMist®) er forbudt mens pasienten får atezolizumab og i en periode på 5 måneder etter seponering av atezolizumab. Inaktiverte influensavaksiner er kun tillatt i influensasesongen.
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle benabnormiteter i den proksimale femur ved magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning som er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke utelukket.
• Alle ikke-hematologiske toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra hørselstap, alopecia og tretthet, må ha gått over til grad 1 (NCI CTCAE versjon 5) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
• Anamnese med overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for ethvert legemiddel med lignende kjemisk struktur eller til ethvert hjelpestoff som finnes i den farmasøytiske formen av testpreparatet.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsprotein; kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.
• Ukontrollert tumorrelatert smerte.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium 1,5 mmol/L, kalsium 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium ULN)
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke), ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.

Spesifikt for BTC:

• Ampulært eller galleblæren karsinom
• Pasienter med leversvikt Child-Pugh B eller C

Spesifikt for EGC:

• Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor paklitaksel eller andre legemidler formulert i Cremophor EL (polyoksyetylert ricinusolje)