Kohdennetun ja immunoterapian yhdistelmä pitkälle edenneen sappitie- ja ruokatorven mahasyövän hoitoon (DYNAMIC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti todistettu diagnoosi metastaattisesta tai paikallisesti leikkaamattomasta sappiteiden adenokarsinoomasta tai ruoka- ja mahalaukun adenokarsinoomasta.
• Mitattavissa oleva sairaus CT/MRI:llä (RECIST 1.1) 28 päivän sisällä satunnaistamisesta/rekisteröimisestä
• ≥18-vuotiaat miehet ja naiset
• Suorituskykytila ​​ECOG 0-1
• Elinajanodote ≥ 4 kuukautta
• Normaali 12-kytkentäinen EKG (potilaat, joilla on epänormaali EKG, ovat kelvollisia, jos paikallinen tutkija ei pidä muutoksia kliinisesti merkittävinä)

• Riittävä hematologinen toiminta

  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (aiemmat verensiirrot ovat sallittuja, jos ne on tehty ≥ 7 päivää ennen Hb-mittausta)
  • Valkosolut (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 x 109/l

• Riittävä maksan toiminta: seulontalaboratoriot tulee suorittaa 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista/ilmoittautumista:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilailla, joiden kokonaisbilirubiinitason on oltava < 3,0 x ULN.
  • ALT, AST & alkalinen fosfataasi ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN maksa-/luumetastaasien tapauksessa
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl

• Riittävä munuaisten toiminta:

  o Arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) MDRD:n mukaan tulisi olla > 50 ml/min

• Riittävä koagulaatio:

  o Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT): ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella

• Seuraavat paikalliset hoitomuodot ovat sallittuja kuvattujen sääntöjen puitteissa (edellyttäen, että on tapahtunut täydellinen toipuminen):

  • Leikkaus: potilaalle on saatettu tehdä ei-parantava leikkaus (esim. R2-resektio [makroskooppisen jäännössairauden kanssa] tai vain palliatiivinen ohitusleikkaus), joka suoritetaan vähintään 28 päivää ennen satunnaistamista/ilmoittautumista. Potilailla, joille on tehty aiemmin parantava leikkaus, on oltava todisteita ei-leikkauskelpoisesta ja mitattavissa olevasta taudin uusiutumisesta, joka vaatii systeemistä kemoterapiaa ennen tutkimukseen pääsyä.
  • Sädehoito: potilaat ovat saaneet aiemmin sädehoitoa (sädeherkistävän pieniannoksisen kemoterapian kanssa tai ilman) paikallisen sairauden vuoksi. Taudin etenemisestä on kuitenkin oltava selkeä näyttö hoidon jälkeen, ennen kuin se sisällytetään tähän tutkimukseen. Sädehoito on pitänyt lopettaa vähintään 15 päivää ennen satunnaistamista/rekisteröintiä.
  • Fotodynaaminen hoito (PDT) vain paikalliselle sairaudelle ilman merkkejä etäpesäkkeestä – potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet PDT-hoidon, mikäli potilas on täysin toipunut ja PDT:stä on kulunut vähintään 28 päivää ja taudin etenemisestä on selkeää näyttöä paikallisessa paikassa tai sairaudessa tai uudessa metastaattisessa paikassa.
  • Muut aiemmat intrahepaattisiin leesioihin kohdistetut paikalliset hoidot, kuten selektiivinen sisäinen sädehoito (SIRT), transvaltimoiden kemoembolisaatio (TACE) ja radiotaajuinen ablaatio, ovat sallittuja edellyttäen, että potilas on lopettanut ne vähintään 15 päivää ennen satunnaistamista/rekisteröintiä ja toipunut.

• Oireettomat henkilöt, joilla tunnetaan keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Mitattavissa olevan taudin RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
  • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
  • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Lisäksi koehenkilöiden on oltava joko poissa kortikosteroideista tai saatava vakaata tai laskevaa annosta ≤ 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) vuorokaudessa vähintään 2 viikon ajan ennen osallistumista/satunnaistamista.
  • Kaikkien aivoetastaasien on oltava stabiileja vähintään 6 kuukautta.
• 1 FFPE-lohko (suositeltava) tai jos ei saatavilla, vähintään 15-20 juuri leikattua (≤ 7 päivää) värjäämätöntä kasvainkudoksen objektilasia (joko nykyisestä tai aikaisemmasta resektiosta/biopsiasta) biopankkia/translaatiotutkimusta varten, jos saatavilla on vähemmän kasvainkudosta. ota yhteyttä päämajan tutkimusryhmään.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin (tai virtsan) raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee käyttää riittäviä ehkäisytoimenpiteitä ja suostua pidättymään munien luovuttamisesta kansallisten standardiohjeiden mukaisesti tutkimushoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

  • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen)
  • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
  • Vasektomoitu kumppani
  • Seksuaalinen raittius. Huomautus: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos tämä on vakiintunut ja potilaalle suositeltava ehkäisymenetelmä ja se hyväksytään paikalliseksi standardiksi.
• Imettävien naishenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.

BTC:lle ominaista:

• Potilaiden pitäisi olla edenneet ensilinjan systeemisen hoidon jälkeen.
• Jos kliinisesti aiheellista, riittävä sappipoisto olisi pitänyt suorittaa, ja potilaan olisi pitänyt olla täysin toipunut.

Erityisesti edistyneelle EGC:lle:

• Potilaat, jotka ovat edenneet ensilinjan hoidon jälkeen. HER2-positiivisen potilaan olisi pitänyt saada trastutsumabihoitoa ja edetä siinä. HER2-positiivisella potilaalla platinaan ja fluoripyrimidiiniin perustuvaa neo-/adjuvanttihoitoa voidaan pitää ensimmäisenä hoitolinjana, jos potilas eteni 3 ensimmäisen kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä.

Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista hoitoa tukkeuman tai verenvuodon vuoksi, voivat olla kelvollisia, kunhan he täyttävät edellä mainitut hematologiset ja biokemialliset kriteerit.

• Painon on oltava vakiintunut viimeisen 4 viikon aikana tutkijan arvioiden mukaan
• Taksaanit, kuten paklitakseli tai dosetakseli, ovat sallittuja vain parantavissa olosuhteissa (perioperatiivisessa hoidossa), jos niitä on saatu vähintään 12 kuukautta ennen ilmoittautumista/satunnaistamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, joiden oireet eivät ole hallinnassa lääkkeillä tai jotka tarvitsevat nykyisiä tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin).
• Leptomeningeaalinen taudin leviäminen.
• Potilas osallistuu parhaillaan ja saa tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Muut samanaikainen tai aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettua tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
• Aiempi tulehduksellinen suolistosairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippelisairaus tyypin I diabetes mellitus, vaskuliitti tai glomerulonefriitti
• Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia.

• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

  • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
  • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja.
  • Perussairauden akuuttien pahenemisvaiheiden esiintyminen, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja edellisten 12 kuukauden aikana.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa
• Aiempi säteilykeuhkotulehdus/fibroosi säteilykentällä on sallittu.

• Infektiot:

  • Infektion merkit tai oireet tai antibioottien terapeuttinen käyttö (paitsi profylaktiset antibiootit) 2 viikon aikana ennen satunnaistamista ja vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
  • Tunnettu tai nykyinen todiste HIV:stä (testi suoritetaan 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta)

  • Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C

    • Potilaat, joilla on aiempi tai ratkaistu HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti B:n ydinantigeenin [anti-HBc] -vasta-ainetesti on positiivinen, ovat kelvollisia. HBV-DNA on hankittava potilailta, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine ennen satunnaistamista.
    • HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
  • Aktiivinen tuberkuloosi

  • Tilat, jotka johtavat immuunivasteen heikkenemiseen tai immuunijärjestelmän stimulaatioon, kuten:

    • Aiempi hoito tarkistuspisteestäjillä
    • Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa anti-CTLA-4-hoitoa, voidaan ottaa mukaan, mikäli viimeisestä anti-CTLA-4-annoksesta on kulunut vähintään 5 puoliintumisaikaa (noin 75 päivää) eikä heillä ole aiemmin ollut vakavia immuunivälitteisiä oireita. anti-CTLA-4:n (NCI CTCAE Grade 3 tai 4) haittavaikutukset
    • Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen IFN-a, IL-2) mistä tahansa syystä 6 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen rekisteröintiä.
    • Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (≥ 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä satunnaistamisesta/rekisteröimisestä
• Aiempi hoito anti-DKK1-hoidolla
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tai ennakointi, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Mikä tahansa elävä, heikennetty rokote (esim. FluMist®) on kielletty atetsolitsumabihoidon aikana ja 5 kuukauden ajan atetsolitsumabihoidon lopettamisen jälkeen. Inaktivoidut influenssarokotteet ovat sallittuja vain influenssakauden aikana.
• Aiempi lonkan osteonekroosi tai merkkejä luun rakenteellisista poikkeavuuksista proksimaalisessa reisiluun magneettikuvauksessa (MRI), joka on oireellinen ja kliinisesti merkittävä. Lonkkanivelen rappeuttavat muutokset eivät ole poissuljettuja.
• Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvan ei-hematologisen toksisuuden, lukuun ottamatta kuulon heikkenemistä, hiustenlähtöä ja väsymystä, on täytynyt hävitä asteeseen 1 (NCI CTCAE versio 5) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Aiempi yliherkkyys tutkittavalle lääkkeelle tai mille tahansa lääkkeelle, jolla on samanlainen kemiallinen rakenne, tai jollekin tutkittavien lääkkeiden farmaseuttisessa muodossa olevalle apuaineelle.
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiinille; tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium 1,5 mmol/l, kalsium 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium ULN)
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus), epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

BTC:lle ominaista:

• Ampullaari- tai sappirakon syöpä
• Potilaat, joilla on Child-Pugh B tai C maksan vajaatoiminta

Erityisesti EGC:lle:

• Aiemmat yliherkkyysreaktiot paklitakselille tai muille Cremophor EL:n (polyoksietyloitu risiiniöljy) sisältäville lääkkeille