Combinatie van gerichte en immunotherapie voor gevorderde galwegen en slokdarm-maagkanker (DYNAMIC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen diagnose van gemetastaseerd of lokaal inoperabel adenocarcinoom van de galwegen of oesofagogastrische adenocarcinoom.
• Meetbare ziekte door CT/MRI (RECIST 1.1) binnen 28 dagen na randomisatie/registratie
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ≥18 jaar
• Prestatiestatus ECOG 0-1
• Levensverwachting ≥ 4 maanden
• Normaal 12-afleidingen ECG (patiënten met een abnormaal ECG komen in aanmerking als veranderingen niet als klinisch significant worden beschouwd door de lokale onderzoeker)

• Adequate hematologische functie

  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (eerdere transfusies zijn toegestaan ​​als deze ≥ 7 dagen voor het testen van het Hb zijn gedaan)
  • Witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L

• Adequate leverfunctie: screeningslabs moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie/inschrijving worden uitgevoerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van < 3,0 x ULN moeten hebben.
  • ALAT, ASAT & alkalische fosfatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN bij lever-/botmetastasen
  • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl

• Adequate nierfunctie:

  o Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) volgens MDRD moet > 50 ml/min zijn

• Adequate coagulatie:

  o International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT): ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

• De volgende lokale behandelmodaliteiten zijn toegestaan ​​binnen de beschreven regels (mits er sprake is van volledig herstel):

  • Chirurgie: patiënten kunnen een niet-curatieve operatie hebben ondergaan (d.w.z. R2-resectie [met alleen macroscopische restziekte] of palliatieve bypassoperatie), uitgevoerd ten minste 28 dagen vóór randomisatie/registratie. Patiënten die eerder een curatieve operatie hebben ondergaan, moeten bewijs hebben van een niet-reseceerbare en meetbare terugval van de ziekte waarvoor systemische chemotherapie nodig is voordat ze aan de studie beginnen.
  • Radiotherapie: patiënten kunnen eerder radiotherapie hebben gekregen (met of zonder radiosensibiliserende laaggedoseerde chemotherapie) voor gelokaliseerde ziekte. Er moet echter duidelijk bewijs zijn van ziekteprogressie na de behandeling voorafgaand aan opname in deze studie. De radiotherapie moet ten minste 15 dagen voorafgaand aan randomisatie/inschrijving zijn afgerond.
  • Fotodynamische therapie (PDT) alleen voor gelokaliseerde ziekte zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte - patiënten kunnen eerder PDT hebben gekregen, op voorwaarde dat de patiënt volledig hersteld is en er ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds de PDT en er duidelijk bewijs is van ziekteprogressie op de lokale plaats of ziekte of op een nieuwe metastatische plaats.
  • Andere eerdere gelokaliseerde behandelingen gericht op intrahepatische laesies, zoals selectieve interne radiotherapie (SIRT), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en radiofrequente ablatie zijn toegestaan, op voorwaarde dat de patiënt deze ten minste 15 dagen voorafgaand aan randomisatie/inschrijving heeft afgerond, met herstel.

• Asymptomatische proefpersonen met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
  • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding.
  • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Bovendien moeten proefpersonen ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving/randomisatie.
  • Eventuele hersenmetastasen moeten minimaal 6 maanden stabiel zijn.
• Beschikbaarheid van 1 FFPE-blok (bij voorkeur) of indien niet beschikbaar, minimaal 15-20 vers gesneden (≤ 7 dagen) ongekleurde objectglaasjes van tumorweefsel (hetzij van huidige of eerdere resectie/biopsie) voor biobanking/translationeel onderzoek indien minder tumorweefsel beschikbaar alstublieft neem contact op met het studieteam van het hoofdkantoor.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest in serum (of urine) ondergaan.

• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen en ermee in te stemmen af ​​te zien van het doneren van eicellen, volgens de standaard nationale richtlijnen tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik. Dergelijke methoden omvatten:

  • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
  • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
  • Bilaterale occlusie van de eileiders
  • Gesteriliseerde partner
  • Seksuele onthouding. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit een gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt en wordt geaccepteerd als een lokale standaard.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, dienen te stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 6 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling.
• Voordat patiënten worden ingeschreven, moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.

Specifiek voor BTC:

• Patiënten zouden vooruitgang moeten hebben geboekt na eerstelijns systemische therapie.
• Indien klinisch geïndiceerd, had adequate galdrainage moeten zijn uitgevoerd en zou de patiënt volledig moeten zijn hersteld.

Specifiek voor geavanceerde EGC:

•Patiënten met progressie na eerstelijnstherapie. HER2-positieve patiënt had trastuzumab-therapie moeten krijgen en was gevorderd. Bij HER2-positieve patiënten kan neo/adjuvante therapie op basis van een platina en een fluoropyrimidine worden beschouwd als een eerstelijnstherapie als de patiënt binnen de eerste 3 maanden na afronding progressie vertoont.

Opmerking: patiënten die een palliatieve behandeling voor obstructie of bloeding hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen zolang ze voldoen aan de bovengenoemde hematologische en biochemische criteria.

• Het gewicht moet in de laatste 4 weken gestabiliseerd zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Taxanen, zoals paclitaxel of docetaxel, zijn alleen toegestaan ​​in de curatieve setting (perioperatieve behandeling) als ze ten minste 12 maanden voor inschrijving/randomisatie zijn ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites met symptomen die niet onder controle zijn door medicatie of die huidige drainageprocedures nodig hebben (eenmaal per maand of vaker).
• Leptomeningeale verspreiding van de ziekte.
• Patiënt neemt momenteel deel en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Andere gelijktijdige of eerdere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van momenteel behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix.
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekte of een auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose diabetes mellitus type I, vasculitis of glomerulonefritis
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiel insulineregime komen in aanmerking.

• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
  • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
  • Optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan
• Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis/fibrose in het bestralingsveld is toegestaan.

• infecties:

  • Tekenen of symptomen van infectie of therapeutisch gebruik van antibiotica (behalve profylactische antibiotica) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie en ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
  • Bekend of actueel bewijs van hiv (test uit te voeren binnen 14 dagen na randomisatie)

  • Actieve of chronische hepatitis B of hepatitis C

    • Patiënten met een vroegere/verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking. HBV-DNA moet voorafgaand aan randomisatie worden verkregen bij patiënten met positieve hepatitis B-kernantistoffen.
    • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
  • Actieve tuberculose

  • Aandoeningen die leiden tot immuunsuppressie of stimulatie van het immuunsysteem, zoals:

    • Voorafgaande behandeling met checkpointremmers
    • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat er ten minste 5 halfwaardetijden (ongeveer 75 dagen) zijn verstreken sinds de laatste dosis anti-CTLA-4 en er geen voorgeschiedenis was van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Graad 3 of 4)
    • Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN-a, IL-2) om welke reden dan ook binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan inschrijving.
    • Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (≥ 10 mg per dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na randomisatie/inschrijving
• Voorafgaande behandeling met een anti-DKK1-therapie
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Elk levend, verzwakt vaccin (bijv. FluMist®) is verboden terwijl de patiënt atezolizumab krijgt en gedurende een periode van 5 maanden na stopzetting van atezolizumab. Geïnactiveerde griepvaccins zijn alleen toegestaan ​​tijdens het griepseizoen.
• Geschiedenis van osteonecrose van de heup of bewijs van structurele botafwijkingen in het proximale dijbeen op MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) die symptomatisch en klinisch significant is. Degeneratieve veranderingen van het heupgewricht zijn niet uitgesloten.
• Alle niet-hematologische toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan gehoorverlies, alopecia en vermoeidheid moeten zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI CTCAE versie 5) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor onderzoek of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een hulpstof die aanwezig is in de farmaceutische vorm van het geneesmiddel voor onderzoek.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten; bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium 1,5 mmol/l, calcium 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ULN)
• Significante hart- en vaatziekten (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident), onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

Specifiek voor BTC:

• Ampullair of galblaascarcinoom
• Patiënten met leverfalen Child-Pugh B of C

Specifiek voor EGC:

• Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op paclitaxel of andere geneesmiddelen geformuleerd in Cremophor EL (gepolyoxyethyleerde ricinusolie)