Combinazione di mirata e immunoterapia per tratto biliare avanzato e carcinoma gastrico esofagogastrico (DYNAMIC)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente comprovata di adenocarcinoma metastatico o localmente non resecabile delle vie biliari o di adenocarcinoma esofagogastrico.
• Malattia misurabile mediante TC/MRI (RECIST 1.1) entro 28 giorni dalla randomizzazione/arruolamento
• Soggetti maschi e femmine di età ≥18 anni
• Performance status ECOG 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 4 mesi
• Normale ECG a 12 derivazioni (i pazienti con ECG anormale saranno idonei se le modifiche non sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore locale)

• Adeguata funzionalità ematologica

  • Emoglobina ≥ 9 g/dl (le trasfusioni precedenti sono consentite se effettuate ≥ 7 giorni prima del test dell'Hb)
  • Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L

• Adeguata funzionalità epatica: i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 7 giorni prima della randomizzazione/arruolamento:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN.
  • ALT, AST e fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche/ossa
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL

• Funzionalità renale adeguata:

  o La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) secondo MDRD deve essere > 50 ml/min

• Coagulazione adeguata:

  o Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Le seguenti modalità di trattamento locale sono consentite entro le regole descritte (a condizione che vi sia stato un recupero completo):

  • Chirurgia: i pazienti possono aver subito un intervento chirurgico non curativo (es. Resezione R2 [con malattia residua macroscopica] o solo intervento chirurgico di bypass palliativo), eseguita almeno 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento. I pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a intervento chirurgico curativo devono avere evidenza di recidiva di malattia non resecabile e misurabile che richieda chemioterapia sistemica prima dell'ingresso nello studio.
  • Radioterapia: i pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia (con o senza chemioterapia a basso dosaggio radiosensibilizzante) per malattia localizzata. Tuttavia, deve esserci una chiara evidenza della progressione della malattia dopo il trattamento prima dell'inclusione in questo studio. La radioterapia deve essere terminata almeno 15 giorni prima della randomizzazione/arruolamento.
  • Terapia fotodinamica (PDT) solo per malattia localizzata senza evidenza di malattia metastatica - i pazienti possono aver ricevuto una precedente PDT, a condizione che il paziente sia completamente guarito e siano trascorsi almeno 28 giorni dalla PDT e vi sia una chiara evidenza di progressione della malattia a livello locale sede o malattia o in una nuova sede metastatica.
  • Sono consentiti altri precedenti trattamenti localizzati mirati a lesioni intraepatiche come la radioterapia interna selettiva (SIRT), la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e l'ablazione con radiofrequenza, a condizione che il paziente l'abbia terminato almeno 15 giorni prima della randomizzazione/arruolamento, con recupero.

• I soggetti asintomatici con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
  • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
  • Eventuali metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 6 mesi.
• Disponibilità di 1 blocco FFPE (preferito) o, se non disponibile, minimo 15-20 vetrini non colorati appena tagliati (≤ 7 giorni) di tessuto tumorale (proveniente da resezione/biopsia attuale o precedente) per biobanche/ricerca traslazionale se è disponibile meno tessuto tumorale, si prega di contattare il team di studio HQ.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero (o urina) negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

• Le pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite e accettare di astenersi dal donare ovuli, secondo le linee guida nazionali standard durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:

  • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
  • Occlusione tubarica bilaterale
  • Partner vasectomizzato
  • Astinenza sessuale. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è una contraccezione stabilita e preferita per il paziente ed è accettata come standard locale.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Prima dell'arruolamento del paziente, deve essere dato il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Specifico per BTC:

• I pazienti dovrebbero essere progrediti dopo la terapia sistemica di prima linea.
• Se clinicamente indicato, dovrebbe essere stato eseguito un adeguato drenaggio biliare, il paziente dovrebbe essersi ripreso completamente.

Specifico per EGC avanzato:

•Pazienti che sono progrediti dopo la terapia di prima linea. La paziente HER2 positiva dovrebbe aver ricevuto e progredito la terapia con trastuzumab. Nella paziente HER2 positiva, la terapia neo/adiuvante a base di platino e fluoropirimidina potrebbe essere considerata una prima linea di terapia se la paziente progredisse entro i primi 3 mesi dal completamento.

Nota: i pazienti sottoposti a trattamento palliativo per ostruzione o sanguinamento possono essere idonei purché soddisfino i criteri ematologici e biochimici sopra menzionati.

• Il peso deve essere stabilizzato nelle ultime 4 settimane, come valutato dallo sperimentatore
• I taxani, come paclitaxel o docetaxel, sono consentiti solo in ambito curativo (trattamento perioperatorio) se ricevuti almeno 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite con sintomi non controllati da farmaci o che richiedono procedure di drenaggio in corso (una volta al mese o più frequentemente).
• Diffusione leptomeningea della malattia.
• Il paziente sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo di indagine entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Altri tumori maligni concomitanti o precedenti negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma in situ della cervice.
• Storia di malattia infiammatoria intestinale o qualsiasi malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , diabete mellito di tipo I, vasculite o glomerulonefrite
• I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per questo studio.
• Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con un regime insulinico stabile.

• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea.
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
  • Insorgenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• È consentita una storia di polmonite da radiazioni/fibrosi nel campo di radiazioni.

• Infezioni:

  • Segni o sintomi di infezione o uso terapeutico di antibiotici (eccetto antibiotici profilattici) entro 2 settimane prima della randomizzazione e infezioni gravi entro 4 settimane prima della randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
  • Evidenza nota o attuale di HIV (test da eseguire entro 14 giorni dalla randomizzazione)

  • Epatite attiva o cronica B o epatite C

    • Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa/risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]). Il DNA dell'HBV deve essere ottenuto in pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima della randomizzazione.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
  • Tubercolosi attiva

  • Condizioni che portano alla soppressione immunitaria o alla stimolazione del sistema immunitario, come:

    • Trattamento precedente con inibitori del checkpoint
    • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4, a condizione che siano trascorse almeno 5 emivite (circa 75 giorni) dall'ultima dose di anti-CTLA-4 e non vi sia una storia di malattia immuno-mediata grave effetti avversi da anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3 o 4)
    • Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN-a, IL-2) per qualsiasi motivo entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento.
    • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento
• Precedente trattamento con una terapia anti-DKK1
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Qualsiasi vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist®) è vietato mentre il paziente sta assumendo atezolizumab e per un periodo di 5 mesi dopo l'interruzione di atezolizumab. I vaccini influenzali inattivati ​​sono consentiti solo durante la stagione influenzale.
• Storia di osteonecrosi dell'anca o evidenza di anomalie ossee strutturali nel femore prossimale alla risonanza magnetica (MRI) sintomatica e clinicamente significativa. Non sono esclusi i cambiamenti degenerativi dell'articolazione dell'anca.
• Tutte le tossicità non ematologiche attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse da perdita dell'udito, alopecia e affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (NCI CTCAE versione 5) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Storia di ipersensibilità al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi eccipiente presente nella forma farmaceutica dei medicinali sperimentali.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione; nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
• Dolore incontrollato correlato al tumore.
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sierico corretto ULN)
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare), aritmia instabile o angina instabile entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.

Specifico per BTC:

• Carcinoma ampollare o della cistifellea
• Pazienti con insufficienza epatica Child-Pugh B o C

Specifico per EGC:

• Anamnesi di reazioni di ipersensibilità al paclitaxel o ad altri farmaci formulati in Cremophor EL (olio di ricino poliossietilato)