Kombination aus zielgerichteter und Immuntherapie bei fortgeschrittenem Gallengangs- und ösophagogastrischem Magenkrebs (DYNAMIC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch gesicherte Diagnose eines metastasierten oder lokal inoperablen Adenokarzinoms der Gallenwege oder eines ösophagogastrischen Adenokarzinoms.
• Messbare Erkrankung durch CT/MRT (RECIST 1.1) innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung
• Männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren
• Leistungsstatus ECOG 0-1
• Lebenserwartung ≥ 4 Monate
• Normales 12-Kanal-EKG (Patienten mit abnormalem EKG kommen in Frage, wenn die Veränderungen vom lokalen Prüfer als nicht klinisch signifikant erachtet werden)

• Angemessene hämatologische Funktion

  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (vorherige Transfusionen sind erlaubt, wenn sie ≥ 7 Tage vor dem Hb-Test durchgeführt wurden)
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l

• Angemessene Leberfunktion: Screening-Labore sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung durchgeführt werden:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen.
  • ALT, AST & alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN bei Leber-/Knochenmetastasen
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl

• Ausreichende Nierenfunktion:

  o Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) gemäß MDRD sollte > 50 ml/min betragen

• Ausreichende Gerinnung:

  o International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

• Die folgenden lokalen Behandlungsmodalitäten sind innerhalb der beschriebenen Regeln erlaubt (vorausgesetzt, es hat eine vollständige Genesung stattgefunden):

  • Operation: Patienten können sich einer nicht heilenden Operation unterzogen haben (d. h. R2-Resektion [mit makroskopischer Resterkrankung] oder palliative Bypass-Operation), durchgeführt mindestens 28 Tage vor Randomisierung/Einschreibung. Patienten, die sich zuvor einem kurativen chirurgischen Eingriff unterzogen haben, müssen vor Studieneintritt einen Nachweis für einen nicht resezierbaren und messbaren Krankheitsrückfall haben, der eine systemische Chemotherapie erfordert.
  • Strahlentherapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie (mit oder ohne strahlensensibilisierende Niedrigdosis-Chemotherapie) gegen eine lokalisierte Erkrankung erhalten. Vor der Aufnahme in diese Studie muss jedoch ein eindeutiger Nachweis für eine Krankheitsprogression nach der Behandlung vorliegen. Die Strahlentherapie sollte mindestens 15 Tage vor der Randomisierung/Einschreibung abgeschlossen sein.
  • Photodynamische Therapie (PDT) nur für lokalisierte Erkrankungen ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung – Patienten können eine vorherige PDT erhalten haben, vorausgesetzt, der Patient hat sich vollständig erholt und seit der PDT sind mindestens 28 Tage vergangen und es gibt eindeutige Hinweise auf eine Krankheitsprogression am lokalen Ort Stelle oder Krankheit oder an einer neuen metastatischen Stelle.
  • Andere frühere lokalisierte Behandlungen, die auf intrahepatische Läsionen abzielen, wie z. B. selektive interne Strahlentherapie (SIRT), transarterielle Chemoembolisation (TACE) und Hochfrequenzablation, sind zulässig, sofern der Patient diese mindestens 15 Tage vor der Randomisierung/Einschreibung abgeschlossen hat und sich erholt.

• Asymptomatische Probanden mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
  • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
  • Der Patient hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankungen. Darüber hinaus müssen die Probanden mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme/Randomisierung entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten.
  • Etwaige Hirnmetastasen müssen mindestens 6 Monate stabil sein.
• Verfügbarkeit von 1 FFPE-Block (bevorzugt) oder, falls nicht verfügbar, mindestens 15-20 frisch geschnittene (≤ 7 Tage) ungefärbte Schnitte von Tumorgewebe (entweder aus aktueller oder früherer Resektion/Biopsie) für Biobanking/translationale Forschung, wenn weniger Tumorgewebe verfügbar ist, bitte Wenden Sie sich an das HQ-Studienteam.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (oder Urin) haben.

• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen anwenden und sich verpflichten, gemäß den nationalen Standardrichtlinien während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung keine Eizellen zu spenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:

  • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
  • Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
  • Bilateraler Tubenverschluss
  • Vasektomieter Partner
  • Sexuelle Abstinenz. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies für den Patienten etabliert und bevorzugt ist und als lokaler Standard akzeptiert wird.
• Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Spezifisch für BTC:

• Die Patienten sollten nach der systemischen Erstlinientherapie eine Progression aufweisen.
• Wenn klinisch indiziert, sollte eine ausreichende biliäre Drainage durchgeführt worden sein, der Patient sollte sich vollständig erholt haben.

Spezifisch für fortgeschrittenes EGC:

•Patienten, die nach der Erstlinientherapie eine Krankheitsprogression aufweisen. Eine HER2-positive Patientin sollte eine Trastuzumab-Therapie erhalten und Fortschritte gemacht haben. Bei HER2-positiven Patienten könnte eine neo/adjuvante Therapie auf der Grundlage eines Platins und eines Fluoropyrimidins als Erstlinientherapie betrachtet werden, wenn der Patient innerhalb der ersten 3 Monate nach Abschluss der Behandlung Fortschritte machte.

Hinweis: Patienten, die sich einer Palliativbehandlung wegen Obstruktion oder Blutung unterzogen haben, können in Frage kommen, solange sie die oben genannten hämatologischen und biochemischen Kriterien erfüllen.

• Das Gewicht muss in den letzten 4 Wochen stabilisiert sein, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Taxane wie Paclitaxel oder Docetaxel sind im kurativen Setting (perioperative Behandlung) nur erlaubt, wenn sie mindestens 12 Monate vor der Aufnahme/Randomisierung verabreicht werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites mit Symptomen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden können oder die aktuelle Drainageverfahren benötigen (einmal monatlich oder häufiger).
• Leptomeningeale Ausbreitung der Krankheit.
• Der Patient nimmt derzeit teil und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme ein Prüfgerät verwendet
• Andere gleichzeitige oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose B. Diabetes mellitus Typ I, Vaskulitis oder Glomerulonephritis
• Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet.

• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
  • Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis/-fibrose im Strahlenfeld ist zulässig.

• Infektionen:

  • Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder therapeutischen Anwendung von Antibiotika (außer prophylaktische Antibiotika) innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung und schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
  • Bekannter oder aktueller Hinweis auf HIV (Test muss innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung durchgeführt werden)

  • Aktive oder chronische Hepatitis B oder Hepatitis C

    • Patienten mit einer vergangenen/abgeklärten HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörper) sind teilnahmeberechtigt. Bei Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden.
    • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
  • Aktive Tuberkulose

  • Zustände, die zu einer Immunsuppression oder Stimulierung des Immunsystems führen, wie z. B.:

    • Vorbehandlung mit Checkpoint-Inhibitoren
    • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass seit der letzten Dosis von Anti-CTLA-4 mindestens 5 Halbwertszeiten (ca. 75 Tage) vergangen sind und keine schwere immunvermittelte Vorgeschichte vorliegt Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 oder 4)
    • Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFN-a, IL-2) aus irgendeinem Grund innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Registrierung.
    • Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (≥ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung erfordert
• Vorbehandlung mit einer Anti-DKK1-Therapie
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Jeder attenuierte Lebendimpfstoff (z. FluMist®) ist während der Behandlung mit Atezolizumab und für einen Zeitraum von 5 Monaten nach Absetzen von Atezolizumab verboten. Inaktivierte Grippeimpfstoffe sind nur während der Grippesaison erlaubt.
• Vorgeschichte einer Osteonekrose der Hüfte oder Anzeichen von strukturellen Knochenanomalien im proximalen Femur bei Magnetresonanztomographie (MRT), die symptomatisch und klinisch signifikant sind. Degenerative Veränderungen des Hüftgelenks sind nicht ausgeschlossen.
• Alle nicht hämatologischen Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Hörverlust, Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 5) oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder einem in der pharmazeutischen Form des Prüfpräparats enthaltenen Hilfsstoff.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsprotein; bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium 1,5 mmol/l, Kalzium 12 mg/dl oder korrigierter Serumkalzium-ULN)
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall), instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.

Spezifisch für BTC:

• Ampullen- oder Gallenblasenkarzinom
• Patienten mit Leberversagen Child-Pugh B oder C

Spezifisch für EGC:

• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel oder andere in Cremophor EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl) formulierte Arzneimittel