Combinación de terapia dirigida e inmunoterapia para el cáncer gástrico esofagogástrico y de las vías biliares avanzado (DYNAMIC)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma metastásico o localmente irresecable de las vías biliares o adenocarcinoma esofagogástrico.
• Enfermedad medible por CT/MRI (RECIST 1.1) dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización/inscripción
• Sujetos masculinos y femeninos de edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG 0-1
• Esperanza de vida ≥ 4 meses
• ECG normal de 12 derivaciones (los pacientes con ECG anormal serán elegibles si el investigador local no considera que los cambios sean clínicamente significativos)

• Función hematológica adecuada

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (se permiten transfusiones previas si se han realizado ≥ 7 días antes de la prueba de Hb)
  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L

• Función hepática adecuada: los laboratorios de detección deben realizarse dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización/inscripción:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 x LSN.
  • ALT, AST y fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN; ≤ 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas/óseas
  • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL

• Función renal adecuada:

  o La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) según MDRD debe ser > 50 ml/min

• Coagulación adecuada:

  o Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤ 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las siguientes modalidades de tratamiento local están permitidas dentro de las reglas descritas (siempre que haya habido una recuperación completa):

  • Cirugía: los pacientes pueden haberse sometido a una operación no curativa (es decir, Resección R2 [con enfermedad residual macroscópica] o cirugía de derivación paliativa únicamente), realizada al menos 28 días antes de la aleatorización/inscripción. Los pacientes que se hayan sometido previamente a una cirugía curativa deben tener evidencia de recaída de la enfermedad no resecable y medible que requiera quimioterapia sistémica antes del ingreso al estudio.
  • Radioterapia: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa (con o sin quimioterapia radiosensibilizante en dosis bajas) para la enfermedad localizada. Sin embargo, debe haber evidencia clara de progresión de la enfermedad después del tratamiento antes de la inclusión en este estudio. La radioterapia debería haber finalizado al menos 15 días antes de la aleatorización/inscripción.
  • Terapia fotodinámica (TFD) solo para enfermedad localizada sin evidencia de enfermedad metastásica: los pacientes pueden haber recibido TFD anterior, siempre que el paciente se haya recuperado por completo y hayan transcurrido al menos 28 días desde la TFD y haya evidencia clara de progresión de la enfermedad a nivel local. sitio o enfermedad o en un nuevo sitio metastásico.
  • Se permiten otros tratamientos localizados previos dirigidos a lesiones intrahepáticas, como la radioterapia interna selectiva (SIRT), la quimioembolización transarterial (TACE) y la ablación por radiofrecuencia, siempre que el paciente los haya terminado al menos 15 días antes de la aleatorización/inscripción, con recuperación.

• Los sujetos asintomáticos con metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

  • La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
  • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
  • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción/aleatorización.
  • Cualquier metástasis cerebral debe ser estable durante al menos 6 meses.
• Disponibilidad de 1 bloque FFPE (preferido) o, si no está disponible, un mínimo de 15-20 portaobjetos recién cortados (≤ 7 días) sin teñir de tejido tumoral (ya sea de resección/biopsia actual o anterior) para biobanco/investigación traslacional si hay menos tejido tumoral disponible, por favor póngase en contacto con el equipo de estudio de la sede.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero (u orina) negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Las pacientes en edad fértil/reproductiva deben usar medidas anticonceptivas adecuadas y acordar abstenerse de donar óvulos, de acuerdo con las pautas nacionales estándar durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta. Tales métodos incluyen:

  • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
  • Oclusión tubárica bilateral
  • pareja vasectomizada
  • Abstinencia sexual. Nota: la abstinencia es aceptable si está establecida y es un método anticonceptivo preferido por el paciente y se acepta como norma local.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Antes de la inscripción del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Específico para BTC:

• Los pacientes deberían haber progresado después de la terapia sistémica de primera línea.
• Si está clínicamente indicado, se debe haber realizado un drenaje biliar adecuado, el paciente debe haberse recuperado por completo.

Específico para EGC avanzado:

•Pacientes que han progresado después de la terapia de primera línea. La paciente HER2 positiva debería haber recibido y progresado en la terapia con trastuzumab. En pacientes HER2 positivas, la terapia neo/adyuvante basada en un platino y una fluoropirimidina podría considerarse una terapia de primera línea si la paciente progresó dentro de los primeros 3 meses de completarla.

Nota: los pacientes que hayan recibido tratamiento paliativo por obstrucción o sangrado pueden ser elegibles siempre que cumplan con los criterios hematológicos y bioquímicos mencionados anteriormente.

• El peso debe estabilizarse en las últimas 4 semanas, según la evaluación del investigador.
• Los taxanos, como paclitaxel o docetaxel, solo se permiten en el entorno curativo (tratamiento perioperatorio) si se reciben al menos 12 meses antes de la inscripción/aleatorización.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis con síntomas no controlados por medicación o que requieran procedimientos de drenaje actuales (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Propagación leptomeníngea de la enfermedad.
• El paciente participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Otras neoplasias malignas concomitantes o previas en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino actualmente tratado.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o cualquier enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple , diabetes mellitus tipo I, vasculitis o glomerulonefritis
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen estable de insulina son elegibles.

• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Aparición de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieren psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Se permiten antecedentes de neumonitis/fibrosis por radiación en el campo de radiación.

• Infecciones:

  • Signos o síntomas de infección o uso terapéutico de antibióticos (excepto antibióticos profilácticos) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización e infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
  • Evidencia conocida o actual de VIH (prueba que se realizará dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)

  • Hepatitis B o hepatitis C activa o crónica

    • Los pacientes con infección por VHB pasada/resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] positiva) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes de la aleatorización.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
  • Tuberculosis activa

  • Condiciones que conducen a la inmunosupresión o estimulación del sistema inmunológico, tales como:

    • Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control
    • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias (aproximadamente 75 días) desde la última dosis de anti-CTLA-4 y no haya antecedentes de enfermedad inmunomediada grave. efectos adversos de anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3 o 4)
    • Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN-a, IL-2) por cualquier motivo dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más breve, antes de la inscripción.
    • Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción
• Tratamiento previo con una terapia anti-DKK1
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Cualquier vacuna viva atenuada (p. FluMist®) está prohibido mientras el paciente esté recibiendo atezolizumab y durante un período de 5 meses después de la suspensión de atezolizumab. Las vacunas inactivadas contra la influenza solo se permiten durante la temporada de influenza.
• Antecedentes de osteonecrosis de la cadera o evidencia de anomalías óseas estructurales en el fémur proximal en una resonancia magnética nuclear (RMN) que sea sintomática y clínicamente significativa. No se excluyen los cambios degenerativos de la articulación de la cadera.
• Todas las toxicidades no hematológicas atribuidas a la terapia anticancerígena anterior, distintas de la pérdida auditiva, la alopecia y la fatiga, deben haberse resuelto al Grado 1 (NCI CTCAE versión 5) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad al medicamento en investigación o a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica de los medicamentos en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteína de fusión; hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
• Dolor relacionado con el tumor no controlado.
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado 1,5 mmol/L, calcio 12 mg/dL o calcio sérico corregido ULN)
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), arritmia inestable o angina inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Específico para BTC:

• Carcinoma ampular o de vesícula biliar
• Pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh B o C

Específico de EGC:

• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel u otros fármacos formulados en Cremophor EL (aceite de ricino polioxietilado)