Kombinace cílené a imunoterapie pro pokročilé žlučové cesty a ezofagogastrický karcinom žaludku (DYNAMIC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaná diagnóza metastatického nebo lokálně neresekabilního adenokarcinomu žlučových cest nebo adenokarcinomu jícnu.
• Onemocnění měřitelné pomocí CT/MRI (RECIST 1.1) do 28 dnů od randomizace/zařazení
• Muži a ženy ve věku ≥18 let
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce
• Normální 12svodové EKG (pacienti s abnormálním EKG budou způsobilí, pokud místní zkoušející nepovažuje změny za klinicky významné)

• Přiměřená hematologická funkce

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (předchozí transfuze jsou povoleny, pokud byly provedeny ≥ 7 dní před testováním Hb)
  • Bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l

• Přiměřená funkce jater: screeningové laboratoře by měly být provedeny do 7 dnů před randomizací/zařazením:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN.
  • ALT, AST & alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN v případě jaterních/kostních metastáz
  • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl

• Přiměřená funkce ledvin:

  o Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle MDRD by měla být > 50 ml/min.

• Dostatečná koagulace:

  o Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• V rámci popsaných pravidel jsou povoleny následující místní léčebné modality (za předpokladu, že došlo k úplnému zotavení):

  • Chirurgie: pacienti mohli podstoupit nekurativní operaci (tj. R2 resekce [s makroskopickým reziduálním onemocněním] nebo pouze paliativní bypass), provedená alespoň 28 dní před randomizací/zařazením. Pacienti, kteří již dříve podstoupili kurativní operaci, musí mít před vstupem do studie důkaz o neresekovatelném a měřitelném relapsu onemocnění vyžadujícího systémovou chemoterapii.
  • Radioterapie: pacienti mohli dříve podstoupit radioterapii (s nebo bez radiosenzibilizující nízkodávkové chemoterapie) pro lokalizované onemocnění. Před zařazením do této studie však musí existovat jasné důkazy o progresi onemocnění po léčbě. Radioterapie by měla být ukončena alespoň 15 dní před randomizací/zařazením.
  • Fotodynamická terapie (PDT) pouze pro lokalizované onemocnění bez známek metastatického onemocnění – pacienti mohli podstoupit předchozí PDT za předpokladu, že se pacient plně zotavil a od PDT uplynulo alespoň 28 dní a existuje jasný důkaz progrese onemocnění v místním místě nebo onemocnění nebo na novém metastatickém místě.
  • Jiné předchozí lokalizované léčby zacílené na intrahepatální léze, jako je selektivní interní radiační terapie (SIRT), transarteriální chemoembolizace (TACE) a radiofrekvenční ablace, jsou povoleny za předpokladu, že ji pacient dokončil alespoň 15 dní před randomizací/zařazením a zotavil se.

• Asymptomatičtí jedinci se známými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
  • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením/randomizací.
  • Jakékoli metastázy v mozku musí být stabilní po dobu nejméně 6 měsíců.
• Dostupnost 1 bloku FFPE (preferováno) nebo pokud není k dispozici, minimálně 15-20 čerstvě nařezaných (≤ 7 dní) neobarvených sklíček nádorové tkáně (buď ze současné nebo předchozí resekce/biopsie) pro biobanking/translační výzkum, pokud je k dispozici méně nádorové tkáně kontaktujte studijní tým HQ.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru (nebo moči) do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat přiměřená antikoncepční opatření a souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček v souladu se standardními národními směrnicemi během období studie a alespoň 6 měsíců po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:

  • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
  • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
  • Oboustranná okluze vejcovodů
  • Partner po vasektomii
  • Sexuální abstinence. Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud je tato antikoncepce pro pacientku zavedena a preferována a je akceptována jako místní standard.
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Před zařazením pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Specifické pro BTC:

• Pacienti by měli progredovat po systémové léčbě první linie.
• Pokud je to klinicky indikováno, měla by být provedena adekvátní biliární drenáž, pacient by se měl plně zotavit.

Specifické pro pokročilé EGC:

•Pacienti, u kterých došlo k progresi po terapii první linie. HER2 pozitivní pacientka by měla dostat terapii trastuzumabem a pokračovat v ní. U HER2 pozitivní pacientky lze neo/adjuvantní terapii založenou na platině a fluoropyrimidinu považovat za první linii terapie, pokud pacient progreduje během prvních 3 měsíců od jejího dokončení.

Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili paliativní léčbu obstrukce nebo krvácení, mohou být způsobilí, pokud splňují výše uvedená hematologická a biochemická kritéria.

• Hmotnost musí být stabilizována v posledních 4 týdnech, jak zhodnotil zkoušející
• Taxany, jako je paklitaxel nebo docetaxel, jsou povoleny pouze v kurativním prostředí (perioperační léčba), pokud byly podány alespoň 12 měsíců před zařazením/randomizací.

Kritéria vyloučení:

• Jedinci s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem se symptomy nekontrolovanými medikací nebo kteří vyžadují současné drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji).
• Leptomeningeální šíření nemoci.
• Pacient se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení během 4 týdnů před zařazením
• Jiná souběžná nebo předchozí malignita během posledních 5 let, s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku.
• Zánětlivé onemocnění střev nebo jakékoli autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, syndrom Guillain-Barrého sklerózy, roztroušená skleróza diabetes mellitus typu I, vaskulitida nebo glomerulonefritida
• Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
• Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu.

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla.
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
  • Výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku
• Anamnéza radiační pneumonitidy/fibrózy v radiačním poli je povolena.

• Infekce:

  • Známky nebo příznaky infekce nebo terapeutického použití antibiotik (kromě profylaktických antibiotik) během 2 týdnů před randomizací a závažné infekce během 4 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení na hospitalizaci kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
  • Známý nebo aktuální důkaz HIV (test je třeba provést do 14 dnů od randomizace)

  • Aktivní nebo chronická hepatitida B nebo hepatitida C

    • Pacienti s prodělanou/vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí. U pacientů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B musí být před randomizací získána HBV DNA.
    • Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
  • Aktivní tuberkulóza

  • Stavy vedoucí k imunitní supresi nebo stimulaci imunitního systému, jako jsou:

    • Předchozí léčba inhibitory kontrolních bodů
    • Pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že od poslední dávky anti-CTLA-4 uplynulo alespoň 5 poločasů (přibližně 75 dní) a v anamnéze nebyla zaznamenána žádná závažná imunitně zprostředkovaná nežádoucí účinky anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 nebo 4)
    • Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení na IFN-a, IL-2) z jakéhokoli důvodu během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením.
    • Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (≥ 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace/zařazení
• Předchozí léčba anti-DKK1 terapií
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Jakákoli živá, atenuovaná vakcína (např. FluMist®) je zakázáno, pokud pacient užívá atezolizumab a po dobu 5 měsíců po ukončení léčby atezolizumabem. Inaktivované vakcíny proti chřipce jsou povoleny pouze během chřipkové sezóny.
• Anamnéza osteonekrózy kyčle nebo známky strukturálních kostních abnormalit v proximálním femuru při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), které jsou symptomatické a klinicky významné. Degenerativní změny kyčelního kloubu nejsou vyloučeny.
• Všechny nehematologické toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než ztráta sluchu, alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5) nebo výchozí hodnotu.
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní protein v anamnéze; známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník 1,5 mmol/l, vápník 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ULN)
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda), nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.

Specifické pro BTC:

• Ampulární karcinom nebo karcinom žlučníku
• Pacienti s jaterním selháním Child-Pugh B nebo C

Specifické pro EGC:

• Anamnéza reakcí přecitlivělosti na paklitaxel nebo jiné léky formulované v Cremophoru EL (polyoxyethylovaný ricinový olej)