Комбинация таргетной и иммунотерапии при распространенном раке желчевыводящих путей и пищеводно-желудочном раке (DYNAMIC)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз метастатической или местно нерезектабельной аденокарциномы желчных путей или аденокарциномы пищевода и желудка.
• Поддающееся измерению заболевание с помощью КТ/МРТ (RECIST 1.1) в течение 28 дней после рандомизации/зачисления
• Субъекты мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет
• Состояние производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев
• Нормальная ЭКГ в 12 отведениях (пациенты с отклонениями от нормы ЭКГ будут иметь право на участие, если местные исследователи не сочтут изменения клинически значимыми)

• Адекватная гематологическая функция

  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (разрешены предшествующие переливания, если они были сделаны за ≥ 7 дней до определения Hb)
  • Лейкоциты (WBC) ≥ 3,0 x 109/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л

• Адекватная функция печени: скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 7 дней до рандомизации/включения:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть < 3,0 x ВГН.
  • АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза ≤ 3 x ВГН; ≤ 5 x ULN в случае метастазов в печень/кость
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл

• Адекватная функция почек:

  o Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по MDRD должна быть > 50 мл/мин.

• Адекватная коагуляция:

  o Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• В рамках описанных правил допускаются следующие местные методы лечения (при условии полного выздоровления):

  • Хирургия: пациенты, возможно, перенесли нелечебную операцию (т. резекцию R2 [с макроскопическим остаточным заболеванием] или только паллиативное шунтирование), выполненную не менее чем за 28 дней до рандомизации/включения. Пациенты, ранее перенесшие лечебную операцию, должны иметь доказательства нерезектабельного и измеримого рецидива заболевания, требующего системной химиотерапии до включения в исследование.
  • Лучевая терапия: пациенты могли ранее получать лучевую терапию (с радиосенсибилизирующей низкодозной химиотерапией или без нее) по поводу локализованного заболевания. Однако до включения в это исследование должны быть четкие доказательства прогрессирования заболевания после лечения. Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 15 дней до рандомизации/включения.
  • Фотодинамическая терапия (ФДТ) только при локализованном заболевании без признаков метастатического заболевания - пациенты могут ранее получать ФДТ, при условии, что пациент полностью выздоровел и прошло не менее 28 дней после ФДТ, и есть явные признаки прогрессирования заболевания на местном уровне. месте или болезни или в новом месте метастазирования.
  • Другие предшествующие локальные методы лечения, нацеленные на внутрипеченочные поражения, такие как селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT), трансартериальная химиоэмболизация (TACE) и радиочастотная абляция, разрешены при условии, что пациент завершил их не менее чем за 15 дней до рандомизации/включения в исследование с выздоровлением.

• Бессимптомные субъекты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие при условии соблюдения всех следующих критериев:

  • Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
  • У пациента нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
  • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Кроме того, субъекты должны либо не принимать кортикостероиды, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до включения/рандомизации.
  • Любые метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение не менее 6 месяцев.
• Наличие 1 блока FFPE (предпочтительно) или, если он недоступен, минимум 15-20 свежесрезанных (≤ 7 дней) неокрашенных слайдов опухолевой ткани (либо из текущей, либо из предыдущей резекции/биопсии) для биобанкинга/трансляционных исследований, если доступно меньше опухолевой ткани, пожалуйста связаться с исследовательской группой штаб-квартиры.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (или моче) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.

• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью и согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток в соответствии со стандартными национальными рекомендациями в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последнего исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:

  • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомированный партнер
  • Половое воздержание. Примечание: воздержание допустимо, если это установлено и является предпочтительным методом контрацепции для пациента и признано местным стандартом.
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
• Перед включением пациента в исследование необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Специально для BTC:

• Пациенты должны были прогрессировать после системной терапии первой линии.
• При наличии клинических показаний должен быть выполнен адекватный билиарный дренаж, пациент должен полностью выздороветь.

Характерно для продвинутой EGC:

• Пациенты с прогрессированием заболевания после терапии первой линии. HER2-положительный пациент должен был получить и прогрессировать на терапии трастузумабом. У HER2-позитивных пациентов нео/адъювантная терапия на основе препаратов платины и фторпиримидина может рассматриваться как первая линия терапии, если у пациента прогрессирует в течение первых 3 месяцев после ее завершения.

Примечание: пациенты, перенесшие паллиативное лечение обструкции или кровотечения, могут иметь право на участие, если они соответствуют вышеупомянутым гематологическим и биохимическим критериям.

• Вес должен стабилизироваться в течение последних 4 недель по оценке исследователя.
• Таксаны, такие как паклитаксел или доцетаксел, разрешены только в лечебных целях (периоперационное лечение), если они были получены по крайней мере за 12 месяцев до включения/рандомизации.

Критерий исключения:

• Субъекты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом с симптомами, не контролируемыми лекарствами, или которым требуются текущие дренажные процедуры (один раз в месяц или чаще).
• Лептоменингиальное распространение болезни.
• Пациент в настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до включения в исследование.
• Другое сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточного, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• История воспалительного заболевания кишечника или любого аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз , сахарный диабет I типа, васкулит или гломерулонефрит
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.

• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  • Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела.
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
  • Возникновение острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита/фиброза в поле облучения.

• Инфекции:

  • Признаки или симптомы инфекции или терапевтического применения антибиотиков (кроме антибиотиков в профилактических целях) в течение 2 недель до рандомизации и тяжелых инфекций в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
  • Известные или текущие признаки ВИЧ (тест должен быть выполнен в течение 14 дней после рандомизации)

  • Активный или хронический гепатит В или гепатит С

    • Пациенты с перенесенной/разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc]) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у пациентов с положительными антителами к кору гепатита В до рандомизации.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.
  • Активный туберкулез

  • Состояния, ведущие к иммуносупрессии или стимуляции иммунной системы, такие как:

    • Предварительное лечение ингибиторами контрольных точек
    • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть зачислены при условии, что с момента последней дозы анти-CTLA-4 прошло не менее 5 периодов полувыведения (приблизительно 75 дней) и не было в анамнезе тяжелых иммуноопосредованных побочные эффекты анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 или 4)
    • Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, IFN-α, IL-2) по любой причине в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.
    • Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (≥ 10 мг в день преднизолона или его эквивалента), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации/зачисления
• Предшествующее лечение анти-DKK1 терапией
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Любая живая аттенуированная вакцина (например, FluMist®) запрещен, пока пациент получает атезолизумаб и в течение 5 месяцев после прекращения приема атезолизумаба. Инактивированные противогриппозные вакцины разрешены только в сезон гриппа.
• История остеонекроза тазобедренного сустава или признаки структурных аномалий кости в проксимальном отделе бедренной кости на магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые являются симптоматическими и клинически значимыми. Не исключены дегенеративные изменения тазобедренного сустава.
• Все негематологические проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением потери слуха, алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 5) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
• История гиперчувствительности к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству с аналогичной химической структурой или к любому вспомогательному веществу, присутствующему в фармацевтической форме исследуемых лекарственных средств.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе; известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций 1,5 ммоль/л, кальций 12 мг/дл или скорректированная ВГН кальция в сыворотке)
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

Специально для BTC:

• Ампуллярная карцинома или рак желчного пузыря
• Пациенты с печеночной недостаточностью по Чайлд-Пью B или C

Специально для EGC:

• Реакции гиперчувствительности на паклитаксел или другие препараты, содержащиеся в Cremophor EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) в анамнезе.