Kombination af målrettet og immunterapi til avanceret galdevejs- og esophagogastrisk gastrisk cancer (DYNAMIC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret diagnose af metastatisk eller lokalt uoperabelt adenokarcinom i galdevejene eller esophagogastrisk adenokarcinom.
• Målbar sygdom ved CT/MRI (RECIST 1.1) inden for 28 dage efter randomisering/tilmelding
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥18 år
• Ydelsesstatus ECOG 0-1
• Forventet levetid ≥ 4 måneder
• Normalt 12-aflednings-EKG (patienter med unormalt EKG vil være berettiget, hvis ændringer ikke anses for klinisk signifikante af den lokale efterforsker)

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion

  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dl (tidligere transfusioner er tilladt, hvis de er foretaget ≥ 7 dage før testning af Hb)
  • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3,0 x 109/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L

• Tilstrækkelig leverfunktion: screeninglaboratorier bør udføres inden for 7 dage før randomisering/tilmelding:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x ULN.
  • ALT, AST & alkalisk phosphatase ≤ 3 x ULN; ≤ 5 x ULN ved lever/knoglemetastaser
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

• Tilstrækkelig nyrefunktion:

  o Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ifølge MDRD bør være > 50 ml/min.

• Tilstrækkelig koagulation:

  o International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller Partial Thromboplastin Time (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Følgende lokale behandlingsmodaliteter er tilladt inden for de beskrevne regler (forudsat at der har været fuld bedring):

  • Kirurgi: patienter kan have gennemgået en ikke-kurativ operation (dvs. R2 resektion [med makroskopisk restsygdom] eller kun palliativ bypass-operation), udført mindst 28 dage før randomisering/indskrivning. Patienter, der tidligere har gennemgået kurativ kirurgi, skal have tegn på ikke-operabelt og målbart sygdomstilbagefald, der kræver systemisk kemoterapi, før studiestart.
  • Strålebehandling: patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling (med eller uden radiosensibiliserende lavdosis kemoterapi) for lokaliseret sygdom. Der skal dog være klare beviser for sygdomsprogression efter behandling før inklusion i denne undersøgelse. Strålebehandlingen skal være afsluttet mindst 15 dage før randomisering/tilmelding.
  • Fotodynamisk terapi (PDT) kun for lokaliseret sygdom uden tegn på metastatisk sygdom - patienter kan have modtaget tidligere PDT, forudsat at patienten er kommet sig helt, og der er gået mindst 28 dage siden PDT, og der er tydelige tegn på sygdomsprogression på den lokale sted eller sygdom eller på et nyt metastatisk sted.
  • Andre tidligere lokaliserede behandlinger rettet mod intrahepatiske læsioner, såsom selektiv intern strålebehandling (SIRT), transarteriel kemoembolisering (TACE) og radiofrekvensablation, er tilladt, forudsat at patienten har afsluttet det mindst 15 dage før randomisering/tilmelding, med bedring.

• Asymptomatiske forsøgspersoner med kendte metastaser fra centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
  • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
  • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Derudover skal forsøgspersoner enten være ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før indskrivning/randomisering.
  • Eventuelle hjernemetastaser skal være stabile i mindst 6 måneder.
• Tilgængelighed af 1 FFPE-blok (foretrukket) eller, hvis den ikke er tilgængelig, minimum 15-20 friskskåret (≤ 7 dage) ufarvede objektglas af tumorvæv (enten fra nuværende eller tidligere resektion/biopsi) til biobanking/translationel forskning, hvis mindre tumorvæv er tilgængeligt kontakte hovedkvarterets studieteam.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum (eller urin) graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Patienter i den fødedygtige/reproduktive alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger og acceptere at afstå fra at donere æg i henhold til de nationale standardretningslinjer under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som dem, der resulterer i lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:

  • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
  • Intrauterin enhed (IUD)
  • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
  • Bilateral tubal okklusion
  • Vasektomiseret partner
  • Seksuel afholdenhed. Bemærk: abstinens er acceptabel, hvis dette er etableret og foretrukket prævention for patienten og accepteres som en lokal standard.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Inden patientindskrivning skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Specifikt for BTC:

• Patienterne bør have udviklet sig efter førstelinjes systemisk behandling.
• Hvis det er klinisk indiceret, skulle tilstrækkelig galdedrænage være blevet udført, patienten skulle være helt restitueret.

Specifikt for avanceret EGC:

•Patienter, der har udviklet sig efter førstelinjebehandling. HER2-positiv patient skulle have modtaget og udviklet trastuzumab-behandling. Hos HER2-positive patienter kunne neo/adjuverende terapi baseret på en platin- og en fluoropyrimidin betragtes som en første behandlingslinje, hvis patienten udviklede sig inden for de første 3 måneder efter at have afsluttet den.

Bemærk: Patienter, der har gennemgået palliativ behandling for obstruktion eller blødning, er muligvis berettigede, så længe de opfylder ovennævnte hæmatologiske og biokemiske kriterier.

• Vægten skal stabiliseres inden for de sidste 4 uger, som vurderet af investigator
• Taxaner, såsom paclitaxel eller docetaxel, er kun tilladt i den kurative setting (perioperativ behandling), hvis modtaget mindst 12 måneder før indskrivning/randomisering.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites med symptomer, der ikke er kontrolleret af medicin, eller som kræver aktuelle dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).
• Leptomeningeal spredning af sygdom.
• Patienten deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før indskrivning
• Anden samtidig eller tidligere malignitet inden for de sidste 5 år, med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom eller enhver autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjöarréins syndrom, Sjöarréins syndrom, multipel syndrom , type I diabetes mellitus, vaskulitis eller glomerulonephritis
• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
• Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede.

• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen.
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
  • Forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Anamnese med strålepneumonitis/fibrose i strålefeltet er tilladt.

• Infektioner:

  • Tegn eller symptomer på infektion eller terapeutisk brug af antibiotika (undtagen profylaktisk antibiotika) inden for 2 uger før randomisering og alvorlige infektioner inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse.
  • Kendte eller aktuelle beviser for HIV (test skal udføres inden for 14 dage efter randomisering)

  • Aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C

    • Patienter med tidligere/resolveret HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede. HBV-DNA skal opnås hos patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof før randomisering.
    • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
  • Aktiv tuberkulose

  • Tilstande, der fører til immunundertrykkelse eller stimulering af immunsystemet, såsom:

    • Forudgående behandling med checkpoint-hæmmere
    • Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at der er gået mindst 5 halveringstider (ca. 75 dage) siden den sidste dosis af anti-CTLA-4, og der ikke var nogen historie med alvorlig immunmedieret bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 eller 4)
    • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til IFN-a, IL-2) af en eller anden grund inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før tilmelding.
    • Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥ 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering/indskrivning
• Forudgående behandling med en anti-DKK1 terapi
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. Enhver levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) er forbudt, mens patienten får atezolizumab og i en periode på 5 måneder efter seponering af atezolizumab. Inaktiverede influenzavacciner er kun tilladt i influenzasæsonen.
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle knogleabnormiteter i det proksimale lårben ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning, der er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke udelukket.
• Alle ikke-hæmatologiske toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra høretab, alopeci og træthed, skal være forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE version 5) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert hjælpestof, der findes i den farmaceutiske form af forsøgslægemidlerne.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsprotein; kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium 1,5 mmol/L, calcium 12 mg/dL eller korrigeret serum calcium ULN)
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke), ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

Specifikt for BTC:

• Ampulært eller galdeblærekarcinom
• Patienter med leversvigt Child-Pugh B eller C

Specifikt for EGC:

• Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for paclitaxel eller andre lægemidler formuleret i Cremophor EL (polyoxyethyleret ricinusolie)