プラスミドエレクトロポレーション、ペンブロリズマブ、およびエパカドスタットを使用した抗腫瘍免疫の最適化

包含基準:

• 年齢 >= 18 歳。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2。
• 少なくとも4か月の平均余命。
• 患者は、頭頸部に発生した癌の組織学的または細胞学的診断を受けており、外科的切除または根治目的の局所放射線療法に適していない。
• -腫瘍内注射のための少なくとも1つのアクセス可能な病変（AL）。 AL は、次の基準を満たすものとして定義されます。 (1) 少なくとも 0.3 cm x 0.3 cm の最長垂直直径 (2) エレクトロポレーションの適用に適した場所。 頸動脈または生命を脅かす出血のリスクが高いと研究者が考える他の部位に浸潤する腫瘍は注射すべきではなく、これらの病変は注射可能な病変の選択基準を満たすために使用されない場合があります。
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）v1.1で定義されている測定可能な疾患;最長の垂直直径が臨床測定により少なくとも1.0cmである少なくとも1つの病変;または、非節性病変の X 線画像で少なくとも 1.0 cm。悪性リンパ節のX線画像による短軸が少なくとも1.5cm;生検病変が以前に照射された場合、再発または残存病変のレントゲン写真または病理学的証拠を示さなければなりません。 この病変も AL である必要はありません。
• 患者に脳転移があることがわかっている場合、局所療法（手術または放射線療法）後、少なくとも 4 週間はステロイドを使用せずに、または 1 日あたり 10 mg 未満のプレドニゾン（または同等物）の安定した用量または減量した用量で、安定した神経学的状態を維持する必要があります。 -神経学的およびその他の有害事象（AE）の評価を混乱させる神経学的機能不全がないこと（癌性髄膜炎の病歴のある患者は適格ではありません）。
• 患者は以前に化学療法、免疫療法、または放射線療法を受けていた可能性があります。 以前の治療中に特定された薬物関連の有害事象は、十分に管理する必要があります (通常、グレード 1 未満に解消するか、この治療を開始する前に治験責任医師の審査で解消されます。
• 生検時から試験治療の最初の投与までの間、患者は全身抗腫瘍療法を受けてはならない。
• 患者は、プロトコルで義務付けられている腫瘍の生検 (治験責任医師の評価により生検にアクセス可能で安全であると見なされる) に同意する必要があり、取得した組織をバイオマーカー分析に使用できるようにする必要があります。
• -妊娠の可能性がある女性の場合、治験薬の初回投与から14日以内の血清または尿妊娠検査が陰性であり、最初の治験薬投与の30日前から避妊薬を使用し、治験薬の最後の投与から120日後、またはアーム C の参加者の場合、CORVax の最終投与から 180 日後のいずれか長い方。
• 男性患者は外科的に無菌である必要があり、治験中および治験薬の最終投与から少なくとも 120 日後、またはアーム C の参加者の場合は、CORVax の最終投与から 180 日後のいずれか長い方で、避妊の使用に同意する必要があります。

除外基準:

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の一種とは見なされません。
• うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスⅢ～Ⅳ）
• -異常な心電図（ECG）の病歴または存在 研究者の意見では、臨床的に意味があります。 スクリーニング修正QT（QTc）間隔> 480ミリ秒は除外されます。 単一の QTc が 480 ミリ秒を超える場合、3 つの ECG の平均 QTc が 480 ミリ秒未満であれば、被験者は登録できます。 心室内伝導遅延 (QRS 間隔 > 120 ミリ秒) のある被験者の場合、治験依頼者の承認を得て、QTc の代わりに補正 JT (JTc) 間隔を使用することができます。 QTc の代わりに JTc を使用する場合、JTc は 340 ミリ秒未満である必要があります。 左脚ブロックのある被験者は除外されます。
• -制御されていない、または臨床的に重要な伝導異常（例、抗不整脈薬の心室頻拍は除外されます）、第1度房室（AV）ブロックまたは無症候性の左前部束状ブロック（LAFB）/右脚ブロック（RBBB）が適格です。
• -制御されていない、症候性虚血 研究治療の最初の投与から6か月以内、または過去6か月間の既知の心筋梗塞。
• 電子ペースメーカーまたは除細動器を装着している患者。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
• -過去2年以内の他の現在または以前の悪性腫瘍 主任研究者の意見では、研究固有のエンドポイントを妨害します。
• -重大な活動性感染症（例：肺炎、蜂巣炎、創傷膿瘍など）の証拠 研究登録時に全身療法を必要とします。
• B型肝炎：ほとんどの上咽頭がん（NPC）患者はB型肝炎に感染しています（Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015年。 24:1766-73、N = 711)、したがって、B 型肝炎の病歴を持つ健康な患者を含めることは、この研究の中心的な部分です。 さらに、プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 抗体は、活動性肝炎および肝細胞癌 (例えば、 KEYNOTE 224)。 ただし、B 型肝炎ウイルス (HBV) 表面抗原陽性 (HBSAg) の患者は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) および総ビリルビン < 1.5 x 正常上限 (ULN) でなければなりません。
• -HBVリボ核酸（RNA）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性または
• -HBVの抗ウイルス薬および少なくとも8週間前の抗PD-1抗体療法およびASTまたは総ビリルビンレベルの病歴がない PD-1抗体療法による> 1.5 x ULN
• C型肝炎（C型肝炎ウイルス（HCV）RNA（定性的）が検出されます）。
• 薬物の吸収に影響を与える可能性のある胃腸の状態の存在。 栄養チューブを介したエパカドスタットの投与は許可されています。
• -慢性炎症状態のために全身ステロイド療法を受けている患者。 局所ステロイド、経鼻および吸入ステロイドは許可されています。 ホルモン補充として、プレドニゾンまたは同等物 =< 10 mg/日が許可されています。高用量のプレドニゾンは、コース 1 の 1 日目 (C1D1) の少なくとも 14 日前に中止する必要があります。
• -生ワクチンまたは生弱毒化ワクチンの受領 研究治療の最初の投与前の30日以内。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• -スクリーニング前の21日以内にモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）または有意なMAOI活性（メペリジン、リネゾリド、メチレンブルー）を有する薬物を投与された被験者。
• -セロトニン作動薬を受けた後のセロトニン症候群（SS）の病歴。
• -次を含む、スクリーニングから追跡期間までのウリジン5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼ1-9（UGT1A9）阻害剤の使用：ジクロフェナク、イミプラミン、ケトコナゾール、メフェナム酸、およびプロベネシド。
• -治験薬製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは反応。
• -絶対好中球数（ANC）< 1.0 x 10^9/L。
• 血小板 < 75 x 10^9/L。
• ヘモグロビン < 9 g/dL または < 5.6 mmol/L (この基準を満たすために輸血は許容されます)。
• 血清クレアチニン >= 1.5 x 機関の正常上限 (ULN) または測定または計算されたクレアチニンクリアランス [クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス (CrCl) の代わりに糸球体濾過率を使用することもできます] < クレアチニンレベルの被験者の場合は 50 mL/分 > 1.5 x 制度上の ULN。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）> 2.5 x 機関ULN。
• アルカリホスファターゼ > 2.5 x ULN。 注: 1) 骨転移および γ-グルタミルトランスペプチダーゼ (GGT) が ULN の 2.5 倍未満である被験者は、アルカリホスファターゼが ULN の 5 倍未満である場合に登録できます。
• -総ビリルビンが施設のULNの1.5倍を超えており、抱合型ビリルビン>= 2.0×ULN。
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）> 1.5 x ULN。
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5 x ULN。