A daganatellenes immunitás optimalizálása plazmidelektroporáció, pembrolizumab és epacadostat segítségével

Bevételi kritériumok:

• Életkor >= 18 év.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2.
• A várható élettartam legalább 4 hónap.
• A betegeknek szövettani vagy citológiai diagnózissal kell rendelkezniük a fejben és a nyakban kifejlődött daganatos megbetegedéssel, amely nem alkalmas sebészeti reszekcióra vagy gyógyító szándékú lokoregionális sugárkezelésre.
• Legalább egy hozzáférhető lézió (AL) intratumorális injekcióhoz. Az AL meghatározása szerint megfelel a következő kritériumoknak; (1) legalább 0,3 cm x 0,3 cm a leghosszabb merőleges átmérőben (2) az elektroporáció alkalmazására alkalmas helyen. A nyaki artériába vagy más olyan helyekre behatoló daganatok esetében, amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy nagy az életveszélyes vérzés kockázata, nem szabad injekciót beadni, és ezek a léziók nem használhatók fel az injektálható elváltozások befogadási kritériumának teljesítésére.
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) v1.1 szerint; legalább egy olyan elváltozás, ahol a leghosszabb merőleges átmérő klinikai mérés szerint legalább 1,0 cm; vagy legalább 1,0 cm radiográfiás képalkotással nem csomóponti elváltozások esetén; legalább 1,5 cm a rövid tengelyben rosszindulatú nyirokcsomók radiográfiás képalkotásával; Ha a biopsziás léziókat korábban besugározták, akkor azoknak radiológiai vagy patológiás bizonyítékot kell mutatniuk a visszatérő vagy fennmaradó betegségre. Nem szükséges, hogy ez a lézió egyben AL is legyen.
• Ha a betegnek ismert agyi áttétjei vannak, stabil neurológiai állapottal kell rendelkeznie helyi terápia (műtét vagy sugárkezelés) után legalább 4 hétig szteroidok alkalmazása nélkül, vagy stabil vagy csökkenő, napi 10 mg-nál kisebb prednizon (vagy azzal egyenértékű) dózisban. neurológiai diszfunkciótól mentesnek kell lennie, ami megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események (AE) értékelését (azok a betegek, akiknek anamnézisében karcinómás meningitisz szerepel, nem alkalmasak).
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban kemoterápiában, immunterápiában vagy sugárterápiában részesültek. A korábbi terápia során azonosított, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat jól kontrollálni kell (jellemzően 1-es fokozat alatti felbontásra, VAGY a terápia megkezdése előtti vizsgálói áttekintés alapján megszűnik).
• A biopszia és a vizsgálati kezelés első beadása között a beteg nem kaphat szisztémás daganatellenes terápiát.
• A páciensnek el kell fogadnia minden protokoll által előírt tumorbiopsziát (amelyet a vizsgáló értékelése biopsziára hozzáférhetőnek és biztonságosnak ítél), és lehetővé kell tennie a szerzett szövet felhasználását a biomarker elemzéshez.
• Fogamzóképes nők esetében negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a vizsgált gyógyszer(ek) első adagját követő 14 napon belül, és fogamzásgátlás alkalmazása az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 30 nappal és a vizsgált gyógyszer utolsó beadása után 120 nappal, vagy a C karban résztvevők esetében az utolsó CORVax adag után 180 nappal, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• A férfi betegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük abba, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat során és legalább 120 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó beadását követően, vagy a C csoportban résztvevők esetében a CORVax utolsó adagja után 180 nappal, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III-IV osztály)
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) anamnézisében vagy jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős. A szűréssel korrigált QT (QTc) intervallum > 480 milliszekundum kizárt. Abban az esetben, ha egyetlen QTc > 480 ezredmásodperc, az alany akkor jelentkezhet be, ha a 3 EKG átlagos QTc-je < 480 ezredmásodperc. Azoknál az alanyoknál, akiknél az intravénás vezetési késleltetés (QRS-intervallum > 120 milliszekundum) szenved, a szponzor jóváhagyásával a korrigált JT (JTc) intervallum használható a QTc helyett. A JTc-nek < 340 ezredmásodpercnek kell lennie, ha a QTc helyett JTc-t használnak. A bal oldali köteg elágazás blokkjával rendelkező alanyok nem tartoznak ide.
• Kontrollálatlan vagy klinikailag jelentős vezetési rendellenességek (pl. kamrai tachycardia antiaritmiás szerek esetén kizárt), 1. fokú atrioventrikuláris (AV) blokk vagy tünetmentes bal elülső fascicularis blokk (LAFB)/jobb oldali köteg elágazás blokkja (RBBB).
• Kontrollálatlan, tünetekkel járó ischaemia a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 hónapon belül vagy ismert szívinfarktus az előző hat hónapban.
• Elektronikus pacemakerrel vagy defibrillátorral rendelkező betegek.
• A kórelőzményében szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Bármilyen más jelenlegi vagy korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 2 évben, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint befolyásolja a vizsgálatra jellemző végpontokat.
• Jelentős aktív fertőzés (pl. tüdőgyulladás, cellulitisz, sebtályog stb.) bizonyítéka, amely szisztémás terápiát igényel a vizsgálatba való beiratkozáskor.
• Hepatitis B: A legtöbb nasopharyngealis rákos (NPC) beteg fertőzött volt hepatitis B-vel (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), ezért e tanulmány központi részét képezi olyan egészséges betegek bevonása, akiknek a kórtörténetében hepatitis B szerepel. Ezenkívül a programozott sejthalál protein 1 (PD-1) antitestek biztonságosnak bizonyultak aktív hepatitisben és hepatocelluláris karcinómában (pl. 224. MEGJEGYZÉS). Azonban a hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén pozitív (HBSAg) betegeknél az aszpartát-aminotranszferáznak (AST) és az összbilirubinszintnek a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese alatt kell lennie, ÉS
• Negatív HBV ribonukleinsav (RNS) polimeráz láncreakció (PCR) VAGY
• HBV elleni vírusellenes szereken ÉS legalább 8 hetes korábbi anti-PD-1 antitest terápia, ÉS nincs anamnézisében AST vagy a teljes bilirubin szintje > 1,5-szerese a felső határértéknek a PD-1 antitest-terápia miatt
• Hepatitis C (hepatitis C vírus (HCV) RNS (minőségi) kimutatható).
• Olyan gyomor-bélrendszeri állapot jelenléte, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását. Az epacadostat adagolása etetőcsövön keresztül megengedett.
• Krónikus gyulladásos állapot miatt szisztémás szteroid kezelésben részesülő betegek. Helyi szteroidok, nazális és inhalációs szteroidok megengedettek. Prednizon vagy azzal egyenértékű =< 10 mg/nap megengedett hormonpótlásként; A nagyobb dózisú prednizon kezelést le kell állítani legalább 14 nappal az 1. kúra 1. napja előtt (C1D1).
• Élő vakcina vagy élő attenuált vakcina kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Azok az alanyok, akik a szűrést megelőző 21 napon belül monoamin-oxidáz inhibitorokat (MAOI-kat) vagy jelentős MAOI-aktivitású gyógyszert (meperidin, linezolid, metilénkék) kaptak.
• Bármilyen anamnézisben szereplő szerotonin szindróma (SS) szerotonerg gyógyszerek szedése után.
• Bármely uridin-5'-difoszfo-glükuronozil-transzferáz 1-9 (UGT1A9) gátló alkalmazása a szűréstől a követési időszakig, beleértve a következőket: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsav és probenecid.
• Ismert allergia vagy reakció a vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjére.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,0 x 10^9/l.
• Vérlemezkék < 75 x 10^9/l.
• Hemoglobin < 9 g/dl vagy < 5,6 mmol/L (a transzfúzió elfogadható ennek a kritériumnak a teljesítéséhez).
• A szérum kreatinin >= 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance [a glomeruláris filtrációs sebesség a kreatinin vagy a kreatinin-clearance (CrCl) helyett is használható] < 50 ml/perc kreatininszintű alanyoknál > 1,5 x intézményi ULN.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) > 2,5-szerese az intézményi felső határértéknek.
• Alkáli foszfatáz > 2,5 x ULN. Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknél 1) csontmetasztázisok és gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT) < 2,5 x ULN, beiratkozhatnak, ha az alkalikus foszfatáz < 5 x ULN.
• Az összes bilirubin az intézményi ULN 1,5-szerese és a konjugált bilirubin >= 2,0 x ULN.
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) > 1,5 x ULN.