Optimisation de l'immunité antitumorale à l'aide de l'électroporation plasmidique, du pembrolizumab et de l'épacadostat

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Espérance de vie d'au moins 4 mois.
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique ou cytologique de cancer originaire de la tête et du cou qui ne se prête pas à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie locorégionale à visée curative.
• Au moins une lésion accessible (LA) pour injection intratumorale. Une AL est définie comme répondant aux critères suivants ; (1) au moins 0,3 cm x 0,3 cm dans les diamètres perpendiculaires les plus longs (2) dans un endroit approprié pour l'application de l'électroporation. Les tumeurs envahissant l'artère carotide ou d'autres sites que l'investigateur estime être à haut risque d'hémorragie menaçant le pronostic vital ne doivent pas être injectées et ces lésions ne peuvent pas être utilisées pour répondre au critère d'inclusion des lésions injectables.
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 ; au moins une lésion dont le diamètre perpendiculaire le plus long est d'au moins 1,0 cm par mesure clinique ; ou au moins 1,0 cm par imagerie radiographique pour les lésions non ganglionnaires ; au moins 1,5 cm dans le petit axe par imagerie radiographique pour les ganglions lymphatiques malins ; Si les lésions biopsiées ont déjà été irradiées, elles doivent démontrer des signes radiographiques ou pathologiques de maladie récurrente ou résiduelle. Il n'est pas nécessaire que cette lésion soit aussi une LA.
• Si le patient a des métastases cérébrales connues, il doit avoir un état neurologique stable après un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) pendant au moins 4 semaines sans l'utilisation de stéroïdes ou avec une dose stable ou décroissante de <= 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent), et doit être sans dysfonctionnement neurologique qui confondrait l'évaluation des événements indésirables (EI) neurologiques et autres (les patients ayant des antécédents de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles).
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie. Tout événement indésirable lié au médicament identifié au cours d'un traitement antérieur doit être bien contrôlé (généralement résolution à =< grade 1, OU résolu lors de l'examen par l'investigateur avant le début de ce traitement.
• Aucun traitement antinéoplasique systémique ne peut être reçu par le patient entre le moment de la biopsie et la première administration du traitement à l'étude.
• Le patient doit accepter tout protocole de biopsie obligatoire de la tumeur (jugé accessible et sûr pour la biopsie par l'évaluation de l'investigateur) et il doit autoriser l'utilisation des tissus acquis pour l'analyse des biomarqueurs.
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude et utilisation d'un contraceptif à partir de 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude et 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude, ou pour les participants du bras C, 180 jours après la dernière dose de CORVax, selon la plus longue des deux.
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception pendant l'étude et au moins 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude, ou pour les participants au groupe C, 180 jours après la dernière dose de CORVax, selon la période la plus longue.

Critère d'exclusion:

• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III à IV)
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QT corrigé du dépistage (QTc) > 480 millisecondes est exclu. Dans le cas où un seul QTc est > 480 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour les 3 ECG est < 480 millisecondes. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 millisecondes), l'intervalle JT corrigé (JTc) peut être utilisé à la place du QTc avec l'approbation du promoteur. Le JTc doit être < 340 millisecondes si JTc est utilisé à la place du QTc. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.
• Les anomalies de conduction non contrôlées ou cliniquement significatives (par exemple, la tachycardie ventriculaire sous anti-arythmiques sont exclues), le bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 1er degré ou le bloc fasciculaire antérieur gauche (LAFB)/bloc de branche droit (RBBB) asymptomatique sont éligibles.
• Ischémie symptomatique non contrôlée dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude ou infarctus du myocarde connu au cours des six mois précédents.
• Patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou de défibrillateurs électroniques.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Toute autre tumeur maligne actuelle ou antérieure au cours des 2 dernières années qui, de l'avis de l'investigateur principal, interférera avec les critères d'évaluation spécifiques à l'étude.
• Preuve d'une infection active importante (par exemple, pneumonie, cellulite, abcès de plaie, etc.) nécessitant un traitement systémique au moment de l'inscription à l'étude.
• Hépatite B : La plupart des patients atteints d'un cancer du nasopharynx (NPC) ont été infectés par l'hépatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) et, par conséquent, l'inclusion de patients en bonne santé ayant des antécédents d'hépatite B est un élément central de cette étude. De plus, les anticorps de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) se sont avérés sûrs chez les patients atteints d'hépatite active et de carcinome hépatocellulaire (par ex. DISCOURS PRINCIPAL 224). Cependant, les patients avec un antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) positif (HBSAg) doivent avoir une aspartate aminotransférase (AST) et une bilirubine totale < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ET
• Réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'acide ribonucléique (ARN) du VHB négatif OU
• Sous antiviraux contre le VHB ET au moins 8 semaines de traitement antérieur par anticorps anti-PD-1 ET aucun antécédent d'AST ou de taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN en raison d'un traitement par anticorps PD-1
• Hépatite C (l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) (qualitatif) est détecté).
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament. L'administration d'epacadostat par une sonde d'alimentation est autorisée.
• Patients recevant une corticothérapie systémique pour une affection inflammatoire chronique. Les stéroïdes topiques, les stéroïdes nasaux et inhalés sont autorisés. Prednisone ou équivalent =< 10 mg/jour est autorisé comme traitement hormonal substitutif ; la prednisone à dose plus élevée doit être arrêtée au moins 14 jours avant le cours 1 jour 1 (C1D1).
• Réception d'un vaccin vivant ou d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage.
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
• Utilisation de tout inhibiteur de l'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase 1-9 (UGT1A9) du dépistage à la période de suivi, y compris les suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de la formulation du médicament à l'étude.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Plaquettes < 75 x 10^9/L.
• Hémoglobine < 9 g/dL ou < 5,6 mmol/L (la transfusion est acceptable pour répondre à ce critère).
• Créatinine sérique >= 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée [le débit de filtration glomérulaire peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)] < 50 mL/min pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle.
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 x LSN institutionnelle.
• Phosphatase alcaline > 2,5 x LSN. Remarque : Les sujets présentant 1) des métastases osseuses et une gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x LSN peuvent s'inscrire si la phosphatase alcaline est < 5 x LSN.
• Bilirubine totale supérieure à 1,5 x la LSN institutionnelle ET bilirubine conjuguée >= 2,0 x LSN.
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) > 1,5 x LSN.
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 x LSN.