Ottimizzazione dell'immunità antitumorale mediante elettroporazione plasmidica, pembrolizumab ed epacadostat

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Aspettativa di vita di almeno 4 mesi.
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di cancro originato dalla testa e dal collo che non sia suscettibile di resezione chirurgica o radioterapia locoregionale con intento curativo.
• Almeno una lesione accessibile (AL) per l'iniezione intratumorale. Un AL è definito come conforme ai seguenti criteri; (1) almeno 0,3 cm x 0,3 cm nei diametri perpendicolari più lunghi (2) in una posizione adatta per l'applicazione dell'elettroporazione. I tumori che invadono l'arteria carotide o in altri siti che lo sperimentatore ritiene essere ad alto rischio di emorragia pericolosa per la vita non devono essere iniettati e queste lesioni non possono essere utilizzate per soddisfare il criterio di inclusione per le lesioni iniettabili.
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1; almeno una lesione in cui il diametro perpendicolare più lungo è di almeno 1,0 cm secondo la misurazione clinica; o almeno 1,0 cm mediante imaging radiografico per lesioni non linfonodali; almeno 1,5 cm in asse corto mediante imaging radiografico per linfonodi maligni; Se le lesioni sottoposte a biopsia sono state precedentemente irradiate, devono dimostrare evidenza radiografica o patologica di malattia ricorrente o residua. Non è necessario che anche questa lesione sia un AL.
• Se il paziente ha metastasi cerebrali note, deve avere uno stato neurologico stabile dopo la terapia locale (chirurgia o radioterapia) per almeno 4 settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di <= 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente), e deve essere privo di disfunzioni neurologiche che potrebbero confondere la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo (AE) (i pazienti con una storia di meningite carcinomatosa non sono ammissibili).
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o radioterapia. Eventuali eventi avversi correlati al farmaco identificati durante la terapia precedente devono essere ben controllati (in genere risoluzione a =< grado 1, OPPURE risolti dopo la revisione dello sperimentatore prima dell'inizio di questa terapia.
• Nessuna terapia antineoplastica sistemica può essere ricevuta dal paziente tra il momento della biopsia e la prima somministrazione del trattamento in studio.
• Il paziente deve accettare qualsiasi biopsia del tumore richiesta dal protocollo (ritenuta accessibile e sicura per la biopsia dalla valutazione dello sperimentatore) e deve consentire l'utilizzo del tessuto acquisito per l'analisi dei biomarcatori.
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni dalla prima dose del/i farmaco/i in studio e uso del controllo delle nascite da 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, o per i partecipanti al braccio C, 180 giorni dopo l'ultima dose di CORVax, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare la contraccezione durante lo studio e almeno 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, o per i partecipanti al braccio C, 180 giorni dopo l'ultima dose di CORVax, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Insufficienza cardiaca congestizia (classe da III a IV della New York Heart Association)
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QT corretto per lo screening (QTc) > 480 millisecondi è escluso. Nel caso in cui un singolo QTc sia > 480 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per i 3 ECG è < 480 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JT corretto (JTc) può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione dello sponsor. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTc. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.
• Sono ammissibili anomalie di conduzione non controllate o clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare su antiaritmici), blocco atrioventricolare (AV) di 1o grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico (LAFB)/blocco di branca destro (RBBB).
• Ischemia non controllata e sintomatica entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o infarto miocardico noto nei sei mesi precedenti.
• Pazienti portatori di pacemaker o defibrillatori elettronici.
• - Ha una storia di polmonite (non infettiva) / malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite / malattia polmonare interstiziale in corso.
• Qualsiasi altro tumore maligno attuale o precedente negli ultimi 2 anni che, a parere del ricercatore principale, interferirà con gli endpoint specifici dello studio.
• Evidenza di significativa infezione attiva (ad es. Polmonite, cellulite, ascesso della ferita, ecc.) che richiede una terapia sistemica al momento dell'arruolamento nello studio.
• Epatite B: la maggior parte dei pazienti con carcinoma nasofaringeo (NPC) è stata infettata dall'epatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) e, pertanto, l'inclusione di pazienti sani con una storia di epatite B è una parte centrale di questo studio. Inoltre, è stato dimostrato che gli anticorpi contro la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) sono sicuri nei pazienti con epatite attiva e carcinoma epatocellulare (ad es. NOTA CHIAVE 224). Tuttavia, i pazienti con antigene di superficie positivo (HBSAg) del virus dell'epatite B (HBV) devono avere aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) E
• Acido ribonucleico (RNA) HBV negativo reazione a catena della polimerasi (PCR) OR
• In trattamento con antivirali per HBV E almeno 8 settimane di precedente terapia con anticorpi anti-PD-1 E nessuna storia di AST o livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN a causa della terapia con anticorpi PD-1
• Epatite C (viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) (qualitativo)).
• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco. È consentita la somministrazione di epacadostat attraverso un tubo di alimentazione.
• Pazienti sottoposti a terapia steroidea sistemica per una condizione infiammatoria cronica. Sono consentiti steroidi topici, steroidi nasali e per via inalatoria. Prednisone o equivalente =< 10 mg/die è consentito come sostituzione ormonale; il prednisone a dosaggio più elevato deve essere interrotto almeno 14 giorni prima del corso 1 giorno 1 (C1D1).
• Ricezione di un vaccino vivo o di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Soggetti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening.
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici.
• Uso di qualsiasi inibitore dell'uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasi 1-9 (UGT1A9) dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi i seguenti: diclofenac, imipramina, ketoconazolo, acido mefenamico e probenecid.
• Allergia o reazione nota a qualsiasi componente della formulazione del farmaco in studio.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Piastrine < 75 x 10^9/L.
• Emoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio).
• Creatinina sierica >= 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata [la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)] < 50 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale.
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN istituzionale.
• Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN. Nota: i soggetti con 1) metastasi ossee e gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) < 2,5 x ULN possono iscriversi se la fosfatasi alcalina è < 5 x ULN.
• Bilirubina totale superiore a 1,5 x ULN istituzionale E bilirubina coniugata >= 2,0 x ULN.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 x ULN.
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 x ULN.