Optimalizace protinádorové imunity pomocí plazmidové elektroporace, pembrolizumabu a epacadostatu

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Předpokládaná délka života minimálně 4 měsíce.
• Pacienti musí mít histologickou nebo cytologickou diagnózu rakoviny pocházející z hlavy a krku, která není přístupná chirurgické resekci nebo lokoregionální radiační terapii s kurativním záměrem.
• Alespoň jedna přístupná léze (AL) pro intratumorální injekci. AL je definován jako splňující následující kritéria; (1) alespoň 0,3 cm x 0,3 cm v nejdelších kolmých průměrech (2) ve vhodném místě pro aplikaci elektroporace. Nádory invadující do krční tepny nebo na jiná místa, o kterých se zkoušející domnívá, že jsou vystavena vysokému riziku život ohrožujícího krvácení, by neměly být injikovány a tyto léze nelze použít ke splnění kritéria pro zařazení do injekčních lézí.
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1; alespoň jednu lézi, kde nejdelší kolmý průměr je podle klinického měření alespoň 1,0 cm; nebo alespoň 1,0 cm radiografickým zobrazením pro neuzlinové léze; alespoň 1,5 cm v krátké ose radiografickým zobrazením maligních lymfatických uzlin; Pokud byly bioptické léze dříve ozářeny, musí prokázat buď rentgenový nebo patologický důkaz rekurentního nebo reziduálního onemocnění. Není nutné, aby tato léze byla také AL.
• Pokud má pacient známé metastázy v mozku, musí mít stabilní neurologický stav po lokální terapii (chirurgický výkon nebo ozařování) po dobu nejméně 4 týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní nebo klesající dávce <=10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) a musí být bez neurologické dysfunkce, která by zkreslila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE) (nevhodní nejsou pacienti s anamnézou karcinomatózní meningitidy).
• Pacienti mohli mít předchozí chemoterapii nebo imunoterapii nebo radiační terapii. Jakékoli nežádoucí příhody související s lékem zjištěné během předchozí léčby musí být dobře kontrolovány (obvykle vymizení na =< stupeň 1, NEBO vymizené po posouzení zkoušejícím před zahájením této léčby.
• Mezi biopsií a prvním podáním studované léčby nesmí pacient podstoupit žádnou systémovou antineoplastickou terapii.
• Pacient musí souhlasit s jakýmikoli protokolem nařízenými biopsiemi nádoru (považovanými za dostupné a bezpečné pro biopsii podle hodnocení zkoušejícího) a musí umožnit použití získané tkáně pro analýzu biomarkerů.
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru nebo moči během 14 dnů od první dávky studovaného léku (léků) a použití antikoncepce od 30 dnů před prvním podáním studovaného léčiva a 120 dnů po posledním podání studovaného léčiva, nebo pro účastníky v rameni C, 180 dní po poslední dávce CORVax, podle toho, co je delší.
• Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním antikoncepce během studie a alespoň 120 dní po posledním podání studovaného léku, nebo pro účastníky v rameni C 180 dní po poslední dávce CORVax, podle toho, co je delší.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Městnavé srdeční selhání (třída III až IV New York Heart Association)
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu (EKG), který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný. Screeningový korigovaný interval QT (QTc) > 480 milisekund je vyloučen. V případě, že jedno QTc je > 480 milisekund, může se subjekt zapsat, pokud je průměrné QTc pro 3 EKG < 480 milisekund. U subjektů se zpožděním intraventrikulárního vedení (interval QRS > 120 milisekund) lze se souhlasem sponzora použít místo QTc opravený interval JT (JTc). JTc musí být < 340 milisekund, pokud je místo QTc použito JTc. Subjekty s blokem levého raménka jsou vyloučeny.
• Vhodné jsou nekontrolované nebo klinicky významné abnormality vedení (např. ventrikulární tachykardie na antiarytmikách), atrioventrikulární (AV) blok 1. stupně nebo asymptomatická levá přední fascikulární blokáda (LAFB)/blok pravého raménka (RBBB).
• Nekontrolovaná, symptomatická ischemie během 6 měsíců po první dávce studované léčby nebo známý infarkt myokardu v předchozích šesti měsících.
• Pacienti s elektronickými kardiostimulátory nebo defibrilátory.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Jakákoli jiná současná nebo předchozí malignita během posledních 2 let, která podle názoru hlavního zkoušejícího bude interferovat s koncovými body studie.
• Důkaz významné aktivní infekce (např. pneumonie, celulitida, absces v ráně atd.) vyžadující systémovou terapii v době zařazení do studie.
• Hepatitida B: Většina pacientů s nasofaryngeálním karcinomem (NPC) byla infikována hepatitidou B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), a proto je ústřední součástí této studie zahrnutí zdravých pacientů s anamnézou hepatitidy B. Kromě toho bylo prokázáno, že protilátky proti proteinu 1 programované buněčné smrti (PD-1) jsou bezpečné u pacientů s aktivní hepatitidou a hepatocelulárním karcinomem (např. KLÍČOVÁ POZNÁMKA 224). Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem viru hepatitidy B (HBV) (HBSAg) však musí mít aspartátaminotransferázu (AST) a celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) A
• Negativní HBV ribonukleová kyselina (RNA) polymerázová řetězová reakce (PCR) NEBO
• Na antivirotikech na HBV A alespoň 8 týdnů předchozí terapie protilátkami anti-PD-1 A bez anamnézy hladin AST nebo celkového bilirubinu > 1,5 x ULN v důsledku terapie protilátkami PD-1
• Hepatitida C (kvalitativní RNA viru hepatitidy C (HCV)).
• Přítomnost gastrointestinálního stavu, který může ovlivnit absorpci léčiva. Podání epacadostatu pomocí vyživovací sondy je povoleno.
• Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu steroidy pro chronický zánětlivý stav. Topické steroidy, nosní a inhalační steroidy jsou povoleny. Prednison nebo ekvivalent = < 10 mg/den je povolen jako hormonální substituce; vyšší dávka prednisonu by měla být ukončena nejméně 14 dní před kúrou 1 den 1 (C1D1).
• Příjem živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Subjekty užívající inhibitory monoaminooxidázy (MAOI) nebo lék, který má významnou aktivitu MAOI (meperidin, linezolid, methylenová modř) během 21 dnů před screeningem.
• Jakákoli anamnéza serotoninového syndromu (SS) po podání serotonergních léků.
• Použití jakéhokoli inhibitoru uridin 5'-difosfo-glukuronosyltransferázy 1-9 (UGT1A9) od screeningu až po období sledování, včetně následujících: diklofenak, imipramin, ketokonazol, kyselina mefenamová a probenecid.
• Známá alergie nebo reakce na kteroukoli složku lékové formy studie.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 10^9/l.
• Krevní destičky < 75 x 10^9/l.
• Hemoglobin < 9 g/dl nebo < 5,6 mmol/l (pro splnění tohoto kritéria je přijatelná transfuze).
• Sérový kreatinin >= 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu [rychlost glomerulární filtrace lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl)] < 50 ml/min u subjektů s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 x institucionální ULN.
• Alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN. Poznámka: Subjekty s 1) kostními metastázami a gama-glutamyltranspeptidázou (GGT) < 2,5 x ULN se mohou zapsat, pokud je alkalická fosfatáza < 5 x ULN.
• Celkový bilirubin nad 1,5 x institucionální ULN A konjugovaný bilirubin >= 2,0 x ULN.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5 x ULN.