Optimización de la inmunidad antitumoral mediante electroporación de plásmidos, pembrolizumab y epacadostat

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Esperanza de vida de al menos 4 meses.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico o citológico de cáncer que se origine en la cabeza y el cuello que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia locorregional con intención curativa.
• Al menos una lesión accesible (LA) para inyección intratumoral. Un AL se define como el cumplimiento de los siguientes criterios; (1) al menos 0,3 cm x 0,3 cm en los diámetros perpendiculares más largos (2) en un lugar adecuado para la aplicación de electroporación. Los tumores que invaden la arteria carótida o en otros sitios que el investigador cree que tienen un alto riesgo de hemorragia potencialmente mortal no deben inyectarse y estas lesiones no pueden usarse para cumplir con el criterio de inclusión para lesiones inyectables.
• Enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1; al menos una lesión donde el diámetro perpendicular más largo es de al menos 1,0 cm por medición clínica; o al menos 1,0 cm mediante imágenes radiográficas para lesiones no ganglionares; al menos 1,5 cm en el eje corto mediante imágenes radiográficas de ganglios linfáticos malignos; Si las lesiones de la biopsia fueron previamente irradiadas, deben demostrar evidencia radiográfica o patológica de enfermedad recurrente o residual. No es necesario que esta lesión sea también una LA.
• Si el paciente tiene metástasis cerebrales conocidas, debe tener un estado neurológico estable después de la terapia local (cirugía o radiación) durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de <=10 mg diarios de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que podría confundir la evaluación de eventos adversos neurológicos y otros (EA) (los pacientes con antecedentes de meningitis carcinomatosa no son elegibles).
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa. Cualquier evento adverso relacionado con el fármaco identificado durante la terapia anterior debe estar bien controlado (por lo general, se resuelve a =< grado 1, O se resuelve con la revisión del investigador antes del inicio de esta terapia).
• El paciente no puede recibir terapia antineoplásica sistémica entre el momento de la biopsia y la primera administración del tratamiento del estudio.
• El paciente debe aceptar todas las biopsias de tumor exigidas por el protocolo (consideradas accesibles y seguras para la biopsia según la evaluación del investigador) y debe permitir que el tejido adquirido se utilice para el análisis de biomarcadores.
• Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y uso de anticonceptivos desde 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio y 120 días después de la última administración del fármaco del estudio, o para los participantes en el Grupo C, 180 días después de la última dosis de CORVax, lo que sea más largo.
• Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar anticonceptivos durante el estudio y al menos 120 días después de la última administración del fármaco del estudio, o para los participantes en el Grupo C, 180 días después de la última dosis de CORVax, lo que sea más largo.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III a IV de la New York Heart Association)
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QT corregido de cribado (QTc) > 480 milisegundos. En el caso de que un único QTc sea > 480 milisegundos, el sujeto podrá inscribirse si el QTc medio de los 3 ECG es < 480 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JT corregido (JTc) en lugar del QTc con la aprobación del patrocinador. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTc. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda del haz de His.
• Son elegibles las anomalías de conducción no controladas o clínicamente significativas (p. ej., se excluye la taquicardia ventricular con antiarrítmicos), el bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado o el bloqueo fascicular anterior izquierdo (LAFB)/bloqueo de rama derecha del haz de His (BRD) asintomáticos.
• Isquemia sintomática no controlada dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o infarto de miocardio conocido en los seis meses anteriores.
• Pacientes con marcapasos electrónicos o desfibriladores.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Cualquier otra neoplasia maligna actual o anterior en los últimos 2 años que, en opinión del investigador principal, interfiera con los criterios de valoración específicos del estudio.
• Evidencia de infección activa significativa (p. ej., neumonía, celulitis, absceso de la herida, etc.) que requiere tratamiento sistémico en el momento de la inscripción en el estudio.
• Hepatitis B: la mayoría de los pacientes con cáncer de nasofaringe (NPC) han sido infectados con hepatitis B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) y, por tanto, la inclusión de pacientes sanos con antecedentes de hepatitis B es parte central de este estudio. Además, se ha demostrado que los anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) son seguros en pacientes con hepatitis activa y carcinoma hepatocelular (p. NOTA CLAVE 224). Sin embargo, los pacientes con antígeno de superficie positivo (HBSAg) del virus de la hepatitis B (VHB) deben tener aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (ULN) Y
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) del VHB negativo O
• Con antivirales para el VHB Y al menos 8 semanas de terapia previa con anticuerpos anti-PD-1 Y sin antecedentes de AST o niveles de bilirrubina total > 1.5 x ULN debido a la terapia con anticuerpos PD-1
• Hepatitis C (se detecta ARN del virus de la hepatitis C (VHC) (cualitativo)).
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco. Se permite la administración de epacadostat a través de una sonda de alimentación.
• Pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos para una condición inflamatoria crónica. Se permiten esteroides tópicos, esteroides nasales e inhalados. Se permite prednisona o equivalente =< 10 mg/día como reemplazo hormonal; las dosis más altas de prednisona deben suspenderse al menos 14 días antes del curso 1 día 1 (C1D1).
• Recibir una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Sujetos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o fármacos que tienen una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección.
• Cualquier antecedente de síndrome serotoninérgico (SS) después de recibir fármacos serotoninérgicos.
• Uso de cualquier inhibidor de la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa 1-9 (UGT1A9) desde la selección hasta el período de seguimiento, incluidos los siguientes: diclofenaco, imipramina, ketoconazol, ácido mefenámico y probenecid.
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de la formulación del fármaco del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 10^9/L.
• Plaquetas < 75 x 10^9/L.
• Hemoglobina < 9 g/dL o < 5,6 mmol/L (la transfusión es aceptable para cumplir con este criterio).
• Creatinina sérica >= 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado [la tasa de filtración glomerular también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)] < 50 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 x ULN institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x LSN institucional.
• Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN. Nota: Los sujetos con 1) metástasis óseas y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) < 2,5 x ULN pueden inscribirse si la fosfatasa alcalina es < 5 x ULN.
• Bilirrubina total superior a 1,5 x LSN institucional Y bilirrubina conjugada >= 2,0 x LSN.
• Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) > 1,5 x LSN.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) > 1,5 x LSN.