Optimalisering av antitumorimmunitet ved bruk av plasmidelektroporasjon, Pembrolizumab og Epacadostat

Inklusjonskriterier:

• Alder >= 18 år gammel.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2.
• Forventet levetid på minst 4 måneder.
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk diagnose av kreft med opphav i hode og nakke som ikke er mottakelig for kirurgisk reseksjon eller lokoregional strålebehandling med kurativ hensikt.
• Minst én tilgjengelig lesjon (AL) for intratumoral injeksjon. En AL er definert som oppfyller følgende kriterier; (1) minst 0,3 cm x 0,3 cm i lengste perpendikulære diametre (2) på et egnet sted for påføring av elektroporasjon. Svulster som invaderer halspulsåren eller på andre steder som etterforskeren mener har høy risiko for livstruende blødninger, bør ikke injiseres, og disse lesjonene kan ikke brukes for å oppfylle inklusjonskriteriet for injiserbare lesjoner.
• Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1; minst én lesjon hvor den lengste perpendikulære diameteren er minst 1,0 cm ved klinisk måling; eller minst 1,0 cm ved radiografisk avbildning for ikke-nodale lesjoner; minst 1,5 cm i kort akse ved røntgenavbildning for ondartede lymfeknuter; Hvis de biopsierte lesjonene tidligere ble bestrålet, må de demonstrere enten radiografisk eller patologisk bevis på tilbakevendende eller gjenværende sykdom. Det er ikke nødvendig at denne lesjonen også er en AL.
• Hvis pasienten har kjente hjernemetastaser, må de ha stabil nevrologisk status etter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i minst 4 uker uten bruk av steroider eller på stabil eller avtagende dose på <=10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og må være uten nevrologisk dysfunksjon som kan forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger (pasienter med en historie med karsinomatøs meningitt er ikke kvalifisert).
• Pasienter kan ha hatt tidligere kjemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Eventuelle legemiddelrelaterte bivirkninger identifisert under tidligere behandling må være godt kontrollert (vanligvis oppløsning til =< grad 1, ELLER forsvunnet ved utredergjennomgang før oppstart av denne behandlingen.
• Ingen systemisk antineoplastisk behandling kan mottas av pasienten mellom tidspunktet for biopsien og første administrasjon av studiebehandling.
• Pasienten må godta alle protokollpålagte biopsier av tumor (anses tilgjengelige og trygge for biopsi av etterforskerens vurdering), og de må tillate bruk av ervervet vev for biomarkøranalyse.
• For kvinner i fertil alder, negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager etter første dose av studiemedikament(er) og bruk av prevensjon fra 30 dager før første studielegemiddeladministrering og 120 dager etter siste administrering av studiemedisin, eller for deltakere i arm C, 180 dager etter siste dose av CORVax, avhengig av hva som er lengst.
• Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke prevensjon under studien og minst 120 dager etter siste administrering av studiemedikamentet, eller for deltakere i arm C, 180 dager etter siste dose av CORVax, avhengig av hva som er lengst.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III til IV)
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screening korrigert QT (QTc) intervall > 480 millisekunder er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTc er > 480 millisekunder, kan forsøkspersonen registrere seg hvis gjennomsnittlig QTc for de 3 EKG-ene er < 480 millisekunder. For personer med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall > 120 millisekunder), kan det korrigerte JT-intervallet (JTc) brukes i stedet for QTc med sponsorgodkjenning. JTc må være < 340 millisekunder hvis JTc brukes i stedet for QTc. Emner med venstre grenblokk er ekskludert.
• Ukontrollerte eller klinisk signifikante ledningsavvik (f.eks. ventrikulær takykardi på antiarytmika er ekskludert), 1. grads atrioventrikulær (AV) blokk eller asymptomatisk venstre fremre fascikulær blokk (LAFB)/høyre grenblokk (RBBB) er kvalifisert.
• Ukontrollert, symptomatisk iskemi innen 6 måneder etter første dose av studiebehandling eller kjent hjerteinfarkt i de foregående seks månedene.
• Pasienter med elektronisk pacemaker eller defibrillator.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Enhver annen nåværende eller tidligere malignitet i løpet av de siste 2 årene som etter hovedforskerens oppfatning vil forstyrre studiespesifikke endepunkter.
• Bevis på betydelig aktiv infeksjon (f.eks. lungebetennelse, cellulitt, sårabscess, etc.) som krever systemisk terapi på tidspunktet for studieregistrering.
• Hepatitt B: De fleste pasienter med nasofaryngeal kreft (NPC) har blitt infisert med hepatitt B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), og derfor er inkludering av friske pasienter med en historie med hepatitt B en sentral del av denne studien. I tillegg har programmerte celledødsprotein 1 (PD-1) antistoffer vist seg å være trygge hos pasienter med aktiv hepatitt og hepatocellulært karsinom (f. KEYNOTE 224). Pasienter med hepatitt B-virus (HBV) overflateantigenpositiv (HBSAg) må imidlertid ha aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) OG
• Negativ HBV-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekjedereaksjon (PCR) ELLER
• På antivirale midler for HBV OG minst 8 uker med tidligere anti-PD-1 antistoffbehandling OG ingen historie med ASAT eller totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN på grunn av PD-1 antistoffbehandling
• Hepatitt C (hepatitt C-virus (HCV) RNA (kvalitativ) er påvist).
• Tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen. Administrering av epacadostat gjennom en ernæringssonde er tillatt.
• Pasienter som får systemisk steroidbehandling for en kronisk inflammatorisk tilstand. Aktuelle steroider, nasale og inhalerte steroider er tillatt. Prednison eller tilsvarende =< 10 mg/dag er tillatt som hormonerstatning; høyere dose prednison bør stoppes minst 14 dager før kurs 1 dag 1 (C1D1).
• Mottak av levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Personer som får monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller medikamenter som har betydelig MAO-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før screening.
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt serotonerge legemidler.
• Bruk av enhver uridin-5'-difosfo-glukuronosyltransferase 1-9 (UGT1A9)-hemmer fra screening gjennom oppfølgingsperioden, inkludert følgende: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Kjent allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i studiemedikamentformuleringen.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Blodplater < 75 x 10^9/L.
• Hemoglobin < 9 g/dL eller < 5,6 mmol/L (transfusjon er akseptabelt for å oppfylle dette kriteriet).
• Serumkreatinin >= 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance [glomerulær filtrasjonshastighet kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)] < 50 ml/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 x institusjonell ULN.
• Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN. Merk: Forsøkspersoner med 1) benmetastaser og gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN kan registreres hvis den alkaliske fosfatasen er < 5 x ULN.
• Totalt bilirubin over 1,5 x den institusjonelle ULN OG konjugert bilirubin >= 2,0 x ULN.
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN.