Kasvaimenvastaisen immuniteetin optimointi plasmidielektroporaatiolla, pembrolitsumabia ja epakadostaatilla

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.
• Elinajanodote vähintään 4 kuukautta.
• Potilaalla tulee olla histologinen tai sytologinen diagnoosi pään ja kaulan alueelta peräisin olevasta syövästä, jota ei voida suorittaa kirurgisella resektiolla tai parantavalla tarkoituksella paikallisella sädehoidolla.
• Vähintään yksi saavutettava leesio (AL) kasvaimensisäistä injektiota varten. AL määritellään täyttävän seuraavat kriteerit; (1) vähintään 0,3 cm x 0,3 cm pisimmillä kohtisuoralla halkaisijalla (2) sopivassa paikassa elektroporaatiota varten. Kasvaimia, jotka tunkeutuvat kaulavaltimoon tai muihin kohtiin, joissa tutkija uskoo olevan suuri hengenvaarallisen verenvuodon riski, ei tule injektoida, eikä näitä vaurioita saa käyttää injektoitavien leesioiden sisällyttämiskriteerin täyttämiseen.
• Mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereissä (RECIST) v1.1; vähintään yksi vaurio, jonka pisin kohtisuora halkaisija on kliinisen mittauksen mukaan vähintään 1,0 cm; tai vähintään 1,0 cm radiografisella kuvantamisella ei-solmuksellisten leesioiden varalta; vähintään 1,5 cm lyhyellä akselilla pahanlaatuisten imusolmukkeiden röntgenkuvauksella; Jos biopsiasta otetut leesiot on aiemmin säteilytetty, niiden on osoitettava joko radiografisia tai patologisia todisteita uusiutuvista tai jäänneistä taudeista. Ei ole välttämätöntä, että tämä leesio on myös AL.
• Jos potilaalla on tiedossa metastaaseja aivoissa, hänen neurologisen tilan on oltava vakaa paikallishoidon (leikkauksen tai sädehoidon) jälkeen vähintään 4 viikon ajan ilman steroidien käyttöä tai vakaalla tai alenevalla annoksella <=10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä, ja ei saa olla ilman neurologisia toimintahäiriöitä, jotka vaikeuttaisivat neurologisten ja muiden haittatapahtumien (AE) arviointia (potilaat, joilla on ollut karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, eivät ole kelvollisia).
• Potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa tai sädehoitoa. Kaikki aiemman hoidon aikana havaitut lääkkeeseen liittyvät haittatapahtumat on oltava hyvin hallinnassa (tyypillisesti eroaminen = < asteeseen 1, TAI ratkeaa tutkijan arvioinnin perusteella ennen tämän hoidon aloittamista).
• Potilas ei saa saada systeemistä antineoplastista hoitoa biopsian ja ensimmäisen tutkimushoidon annon välillä.
• Potilaan tulee hyväksyä kaikki protokollan edellyttämät kasvaimen biopsiat (jotka tutkijan arvion mukaan ovat saatavilla ja turvallisia biopsialle) ja heidän on sallittava hankitun kudoksen käyttö biomarkkerianalyysiin.
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ja ehkäisyn käyttö 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen, tai käsivarren C osallistujille 180 päivää viimeisen CORVax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 120 päivää tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen, tai ryhmään C osallistuvien osalta 180 päivää viimeisen CORVax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III–IV)
• Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä. Seulontakorjattu QT (QTc) -väli > 480 millisekuntia on poissuljettu. Jos yksittäinen QTc on > 480 millisekuntia, tutkittava voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTc on < 480 millisekuntia. Koehenkilöillä, joilla on suonensisäisen johtumisviive (QRS-väli > 120 millisekuntia), korjattua JT-väliä (JTc) voidaan käyttää QTc-ajan sijaan sponsorin hyväksynnällä. JTc:n on oltava < 340 millisekuntia, jos JTc:tä käytetään QTc:n sijasta. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.
• Hallitsemattomat tai kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt (esim. kammiotakykardia rytmihäiriölääkkeillä poissuljettu), 1. asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos tai oireeton vasemman anterior faskikulaarikatkos (LAFB) / oikeanpuoleinen haarakatkos (RBBB) ovat kelvollisia.
• Hallitsematon, oireellinen iskemia 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai tunnetusta sydäninfarktista edellisten kuuden kuukauden aikana.
• Potilaat, joilla on elektroninen sydämentahdistin tai defibrillaattori.
• Sinulla on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Kaikki muut nykyiset tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen kahden vuoden aikana, jotka päätutkijan mielestä vaikuttavat tutkimuskohtaisiin päätepisteisiin.
• Todisteet merkittävästä aktiivisesta infektiosta (esim. keuhkokuume, selluliitti, haavaabsessi jne.), jotka vaativat systeemistä hoitoa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä.
• Hepatiitti B: Useimmat nenänielun syöpäpotilaat (NPC) ovat saaneet B-hepatiittitartunnan (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), ja siksi terveiden potilaiden, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B, mukaan ottaminen on keskeinen osa tätä tutkimusta. Lisäksi ohjelmoidun solukuoleman proteiini 1 (PD-1) -vasta-aineiden on osoitettu olevan turvallisia potilailla, joilla on aktiivinen hepatiitti ja hepatosellulaarinen karsinooma (esim. KEYNOTE 224). Kuitenkin potilailla, joilla on hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenipositiivinen (HBSAg) aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Negatiivinen HBV-ribonukleiinihappo (RNA) -polymeraasiketjureaktio (PCR) TAI
• HBV-viruslääkkeillä JA vähintään 8 viikkoa aikaisempaa anti-PD-1-vasta-ainehoitoa Eikä aiemmin ollut ASAT- tai kokonaisbilirubiinitasoja > 1,5 x ULN johtuen PD-1-vasta-ainehoidosta
• Hepatiitti C (hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA (laadullinen) havaitaan).
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen. Epakadostaatin antaminen syöttöletkun kautta on sallittua.
• Potilaat, jotka saavat systeemistä steroidihoitoa krooniseen tulehdustilaan. Paikalliset steroidit, nenän kautta ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja. Prednisoni tai vastaava = < 10 mg/vrk on sallittu hormonikorvaushoitona; suurempi annos prednisonia tulee lopettaa vähintään 14 päivää ennen kurssin 1 päivää 1 (C1D1).
• Elävän rokotteen tai elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Potilaat, jotka saavat monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa.
• Mikä tahansa serotoniinioireyhtymä (SS) serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen.
• Minkä tahansa uridiini-5'-difosfoglukuronosyylitransferaasi 1-9 (UGT1A9) -estäjän käyttö seulonnasta seurantajaksoon, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
• Tunnettu allergia tai reaktio johonkin tutkimuslääkevalmisteen komponenttiin.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,0 x 10^9/l.
• Verihiutaleet < 75 x 10^9/l.
• Hemoglobiini < 9 g/dl tai < 5,6 mmol/L (transfuusio hyväksytään tämän kriteerin täyttämiseksi).
• Seerumin kreatiniini >= 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma [glomerulussuodatusnopeutta voidaan käyttää myös kreatiniinin tai kreatiniinipuhdistuman (CrCl) sijasta] < 50 ml/min henkilöillä, joiden kreatiniinitasot > 1,5 x laitoksen ULN.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 x laitoksen ULN.
• Alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN. Huomautus: Tutkittavat, joilla on 1) luumetastaaseja ja gamma-glutamyylitranspeptidaasi (GGT) < 2,5 x ULN, voivat ilmoittautua, jos alkalinen fosfataasi on < 5 x ULN.
• Kokonaisbilirubiini yli 1,5 x institutionaalinen ULN JA konjugoitu bilirubiini >= 2,0 x ULN.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) > 1,5 x ULN.