Optimering af antitumorimmunitet ved hjælp af plasmidelektroporation, Pembrolizumab og Epacadostat

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
• Forventet levetid på mindst 4 måneder.
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk diagnose af cancer med oprindelse i hoved og hals, som ikke er modtagelig for kirurgisk resektion eller lokal strålebehandling med helbredende hensigt.
• Mindst én tilgængelig læsion (AL) til intratumoral injektion. En AL er defineret som opfylder følgende kriterier; (1) mindst 0,3 cm x 0,3 cm i de længste vinkelrette diametre (2) på et passende sted til anvendelse af elektroporation. Tumorer, der invaderer halspulsåren eller andre steder, som investigator mener har høj risiko for livstruende blødning, bør ikke injiceres, og disse læsioner må ikke bruges til at opfylde inklusionskriteriet for injicerbare læsioner.
• Målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1; mindst én læsion, hvor den længste vinkelrette diameter er mindst 1,0 cm ved klinisk måling; eller mindst 1,0 cm ved radiografisk billeddannelse for ikke-nodale læsioner; mindst 1,5 cm i kort akse ved radiografisk billeddannelse for maligne lymfeknuder; Hvis de biopsierede læsioner tidligere har været bestrålet, skal de påvise enten røntgenologiske eller patologiske tegn på tilbagevendende eller resterende sygdom. Det er ikke nødvendigt, at denne læsion også er en AL.
• Hvis patienten har kendte hjernemetastaser, skal de have stabil neurologisk status efter lokal terapi (kirurgi eller stråling) i mindst 4 uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på <=10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og skal være uden neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger (patienter med en historie med karcinomatøs meningitis er ikke kvalificerede).
• Patienter kan have haft tidligere kemoterapi eller immunterapi eller strålebehandling. Eventuelle lægemiddelrelaterede bivirkninger, der identificeres under forudgående behandling, skal være velkontrollerede (typisk opløsning til =< grad 1, ELLER forsvundet efter undersøgelse af investigator før påbegyndelse af denne behandling.
• Ingen systemisk antineoplastisk behandling må modtages af patienten mellem tidspunktet for biopsien og den første administration af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten skal acceptere enhver protokolpligtig biopsi af tumor (bedømt tilgængelig og sikker til biopsi af investigatorens vurdering), og de skal tillade, at erhvervet væv kan bruges til biomarkøranalyse.
• For kvinder i den fødedygtige alder, negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet og brug af prævention fra 30 dage før den første administration af forsøgslægemidlet og 120 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet, eller for deltagere i arm C, 180 dage efter sidste dosis af CORVax, alt efter hvad der er længst.
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge prævention under undersøgelsen og mindst 120 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet, eller for deltagere i arm C, 180 dage efter sidste dosis af CORVax, alt efter hvad der er længst.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III til IV)
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screening korrigeret QT (QTc) interval > 480 millisekunder er udelukket. I tilfælde af, at en enkelt QTc er > 480 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for de 3 EKG'er er < 480 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan det korrigerede JT (JTc)-interval bruges i stedet for QTc med sponsorgodkendelse. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTc. Emner med venstre grenblok er udelukket.
• Ukontrollerede eller klinisk signifikante ledningsabnormiteter (f.eks. er ventrikulær takykardi på antiarytmika udelukket), 1. grads atrioventrikulær (AV) blok eller asymptomatisk venstre anterior fascikulær blok (LAFB)/højre grenblok (RBBB) er kvalificerede.
• Ukontrolleret, symptomatisk iskæmi inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelsesbehandling eller kendt myokardieinfarkt i de foregående seks måneder.
• Patienter med elektronisk pacemaker eller defibrillator.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Enhver anden nuværende eller tidligere malignitet inden for de seneste 2 år, som efter den primære investigators opfattelse vil forstyrre undersøgelsesspecifikke endepunkter.
• Evidens for signifikant aktiv infektion (f.eks. lungebetændelse, cellulitis, sårabscess osv.), der kræver systemisk terapi på tidspunktet for studieindskrivning.
• Hepatitis B: De fleste patienter med nasopharyngeal cancer (NPC) er blevet inficeret med hepatitis B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), og derfor er inklusion af raske patienter med en historie med hepatitis B en central del af denne undersøgelse. Derudover har programmerede celledødsprotein 1 (PD-1) antistoffer vist sig at være sikre hos patienter med aktiv hepatitis og hepatocellulært karcinom (f. KEYNOTE 224). Patienter med hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigenpositiv (HBSAg) skal dog have aspartataminotransferase (AST) og total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) OG
• Negativ HBV-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekædereaktion (PCR) ELLER
• På antivirale midler til HBV OG mindst 8 ugers tidligere anti-PD-1 antistofbehandling OG ingen historie med ASAT eller totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN på grund af PD-1 antistofbehandling
• Hepatitis C (hepatitis C virus (HCV) RNA (kvalitativ) påvises).
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen. Administration af epacadostat gennem en sonde er tilladt.
• Patienter, der modtager systemisk steroidbehandling for en kronisk inflammatorisk tilstand. Aktuelle steroider, nasale og inhalerede steroider er tilladt. Prednison eller tilsvarende =< 10 mg/dag er tilladt som hormonerstatning; højere dosis prednison bør stoppes mindst 14 dage før kursus 1 dag 1 (C1D1).
• Modtagelse af en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Forsøgspersoner, der modtager monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller lægemidler, som har signifikant MAO-hæmmere (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening.
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) efter at have modtaget serotonerge lægemidler.
• Brug af enhver uridin-5'-diphospho-glucuronosyltransferase 1-9 (UGT1A9)-hæmmer fra screening gennem opfølgningsperioden, herunder følgende: diclofenac, imipramin, ketoconazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i undersøgelseslægemiddelformuleringen.
• Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Blodplader < 75 x 10^9/L.
• Hæmoglobin < 9 g/dL eller < 5,6 mmol/L (transfusion er acceptabel for at opfylde dette kriterium).
• Serumkreatinin >= 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance [glomerulær filtrationshastighed kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)] < 50 ml/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 2,5 x institutionel ULN.
• Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN. Bemærk: Forsøgspersoner med 1) knoglemetastaser og gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN kan tilmeldes, hvis den alkaliske fosfatase er < 5 x ULN.
• Total bilirubin over 1,5 x den institutionelle ULN OG konjugeret bilirubin >= 2,0 x ULN.
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 1,5 x ULN.