Otimizando a imunidade antitumoral usando eletroporação de plasmídeo, pembrolizumabe e epacadostat

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Expectativa de vida de pelo menos 4 meses.
• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico ou citológico de câncer de cabeça e pescoço que não seja passível de ressecção cirúrgica ou radioterapia locorregional com intenção curativa.
• Pelo menos uma lesão acessível (AL) para injeção intratumoral. Um AL é definido como atendendo aos seguintes critérios; (1) pelo menos 0,3 cm x 0,3 cm nos diâmetros perpendiculares mais longos (2) em um local adequado para aplicação de eletroporação. Tumores que invadem a artéria carótida ou em outros locais que o investigador acredita serem de alto risco de hemorragia com risco de vida não devem ser injetados e essas lesões não podem ser usadas para atender ao critério de inclusão para lesões injetáveis.
• Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1; pelo menos uma lesão em que o maior diâmetro perpendicular é de pelo menos 1,0 cm por medição clínica; ou pelo menos 1,0 cm por imagem radiográfica para lesões não nodais; pelo menos 1,5 cm no eixo curto por imagem radiográfica para linfonodos malignos; Se as lesões biopsiadas foram previamente irradiadas, elas devem demonstrar evidência radiográfica ou patológica de doença recorrente ou residual. Não é necessário que essa lesão também seja um AL.
• Se o paciente tiver metástases cerebrais conhecidas, ele deve ter estado neurológico estável após terapia local (cirurgia ou radiação) por pelo menos 4 semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de <= 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) e deve estar sem disfunção neurológica que confundiria a avaliação de eventos adversos (EAs) neurológicos e outros (pacientes com história de meningite carcinomatosa não são elegíveis).
• Os pacientes podem ter feito quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores. Quaisquer eventos adversos relacionados ao medicamento identificados durante a terapia anterior devem ser bem controlados (normalmente resolução para =< grau 1, OU resolvido após revisão do investigador antes do início desta terapia.
• Nenhuma terapia antineoplásica sistêmica pode ser recebida pelo paciente entre o momento da biópsia e a primeira administração do tratamento do estudo.
• O paciente deve concordar com quaisquer biópsias de tumor exigidas pelo protocolo (consideradas acessíveis e seguras para biópsia pela avaliação do investigador) e deve permitir que o tecido adquirido seja usado para análise de biomarcador.
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo e uso de controle de natalidade 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo e 120 dias após a última administração do medicamento do estudo, ou para participantes do Braço C, 180 dias após a última dose de CORVax, o que for mais longo.
• Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção durante o estudo e pelo menos 120 dias após a última administração do medicamento do estudo, ou para participantes do Grupo C, 180 dias após a última dose de CORVax, o que for mais longo.

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Insuficiência cardíaca congestiva (classe III a IV da New York Heart Association)
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. O intervalo QT corrigido por triagem (QTc) > 480 milissegundos é excluído. No caso de um único QTc ser > 480 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTc médio para os 3 ECGs for < 480 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JT corrigido (JTc) pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do patrocinador. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTc. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.
• Anormalidades de condução não controladas ou clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular com antiarrítmicos são excluídas), bloqueio atrioventricular (AV) de 1º grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo assintomático (BAFB)/bloqueio de ramo direito (RBD) são elegíveis.
• Isquemia sintomática não controlada dentro de 6 meses da primeira dose do tratamento do estudo ou infarto do miocárdio conhecido nos seis meses anteriores.
• Pacientes com marca-passos ou desfibriladores eletrônicos.
• Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Qualquer outra malignidade atual ou anterior nos últimos 2 anos que, na opinião do investigador principal, irá interferir nos desfechos específicos do estudo.
• Evidência de infecção ativa significativa (por exemplo, pneumonia, celulite, abscesso de ferida, etc.) que requer terapia sistêmica no momento da inscrição no estudo.
• Hepatite B: A maioria dos pacientes com câncer nasofaríngeo (NPC) foram infectados com hepatite B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) e, portanto, a inclusão de pacientes saudáveis ​​com histórico de hepatite B é parte central deste estudo. Além disso, os anticorpos da proteína 1 da morte celular programada (PD-1) demonstraram ser seguros em pacientes com hepatite ativa e carcinoma hepatocelular (p. SÍNTESE 224). No entanto, pacientes com antígeno de superfície positivo do vírus da hepatite B (HBV) (HBSAg) devem ter aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) E
• HBV negativo ácido ribonucleico (RNA) reação em cadeia da polimerase (PCR) OU
• Em uso de antivirais para HBV E pelo menos 8 semanas de terapia anterior com anticorpo anti-PD-1 E sem história de AST ou níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN devido à terapia com anticorpo PD-1
• Hepatite C (ARN do vírus da hepatite C (HCV) (qualitativo) é detectado).
• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento. A administração de epacadostat através de um tubo de alimentação é permitida.
• Pacientes recebendo terapia com esteroides sistêmicos para uma condição inflamatória crônica. Esteróides tópicos, nasais e inalatórios são permitidos. Prednisona ou equivalente =< 10 mg/dia é permitido como reposição hormonal; doses mais altas de prednisona devem ser interrompidas pelo menos 14 dias antes do curso 1 dia 1 (C1D1).
• Recebimento de uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Indivíduos recebendo inibidores da monoaminoxidase (MAOIs) ou drogas com atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem.
• Qualquer história de síndrome serotoninérgica (SS) após receber drogas serotoninérgicas.
• Uso de qualquer inibidor de uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferase 1-9 (UGT1A9) desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo o seguinte: diclofenaco, imipramina, cetoconazol, ácido mefenâmico e probenecida.
• Alergia conhecida ou reação a qualquer componente da formulação do medicamento em estudo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Plaquetas < 75 x 10^9/L.
• Hemoglobina < 9 g/dL ou < 5,6 mmol/L (a transfusão é aceitável para atender a este critério).
• Creatinina sérica >= 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada [a taxa de filtração glomerular também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina (CrCl)] < 50 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional.
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN institucional.
• Fosfatase alcalina > 2,5 x LSN. Nota: Indivíduos com 1) metástases ósseas e gama-glutamil transpeptidase (GGT) < 2,5 x LSN podem se inscrever se a fosfatase alcalina for < 5 x LSN.
• Bilirrubina total acima de 1,5 x LSN institucional E bilirrubina conjugada >= 2,0 x LSN.
• Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) > 1,5 x LSN.
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) > 1,5 x LSN.