Optimierung der Antitumor-Immunität mit Plasmid-Elektroporation, Pembrolizumab und Epacadostat

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Lebenserwartung von mindestens 4 Monaten.
• Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von Krebs mit Ursprung im Kopf-Hals-Bereich haben, der einer chirurgischen Resektion oder lokoregionären Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
• Mindestens eine zugängliche Läsion (AL) für die intratumorale Injektion. Ein AL ist definiert als Erfüllung der folgenden Kriterien; (1) mindestens 0,3 cm x 0,3 cm im längsten senkrechten Durchmesser (2) an einer geeigneten Stelle für die Anwendung der Elektroporation. Tumore, die in die Halsschlagader oder an anderen Stellen eindringen, von denen der Prüfarzt annimmt, dass sie ein hohes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen aufweisen, sollten nicht injiziert werden, und diese Läsionen dürfen nicht verwendet werden, um das Einschlusskriterium für injizierbare Läsionen zu erfüllen.
• Messbare Erkrankung gemäß der Definition von Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1; mindestens eine Läsion, bei der der längste senkrechte Durchmesser nach klinischer Messung mindestens 1,0 cm beträgt; oder mindestens 1,0 cm durch röntgenologische Bildgebung bei nicht nodalen Läsionen; mindestens 1,5 cm in der kurzen Achse durch Röntgenbildgebung für bösartige Lymphknoten; Wenn die biopsierten Läsionen zuvor bestrahlt wurden, müssen sie entweder röntgenologische oder pathologische Anzeichen einer wiederkehrenden oder verbleibenden Erkrankung aufweisen. Es ist nicht notwendig, dass diese Läsion auch eine AL ist.
• Wenn der Patient bekannte Hirnmetastasen hat, muss er einen stabilen neurologischen Status nach lokaler Therapie (Operation oder Bestrahlung) für mindestens 4 Wochen ohne die Verwendung von Steroiden oder mit einer stabilen oder abnehmenden Dosis von <= 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) haben, und muss ohne neurologische Dysfunktion sein, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs) verfälschen würde (Patienten mit einer Vorgeschichte von karzinomatöser Meningitis sind nicht geeignet).
• Die Patienten können zuvor eine Chemotherapie oder Immuntherapie oder Strahlentherapie erhalten haben. Alle arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die während der vorherigen Therapie festgestellt wurden, müssen gut kontrolliert werden (normalerweise Auflösung auf = < Grad 1, ODER nach Überprüfung durch den Prüfarzt vor Beginn dieser Therapie behoben).
• Der Patient darf zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung des Studienmedikaments keine systemische antineoplastische Therapie erhalten.
• Der Patient muss allen protokollpflichtigen Biopsien des Tumors zustimmen (nach Einschätzung des Prüfarztes als zugänglich und sicher für eine Biopsie erachtet) und er muss zulassen, dass gewonnenes Gewebe für die Biomarkeranalyse verwendet wird.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e) und Verwendung von Empfängnisverhütung ab 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments, oder für Teilnehmer in Arm C 180 Tage nach der letzten Dosis von CORVax, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments oder bei Teilnehmern an Arm C 180 Tage nach der letzten Dosis von CORVax Verhütungsmittel anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III bis IV)
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Screening-korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 480 Millisekunden ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTc > 480 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTc für die 3 EKGs < 480 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das korrigierte JT (JTc)-Intervall anstelle des QTc mit Genehmigung des Sponsors verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.
• Unkontrollierte oder klinisch signifikante Überleitungsanomalien (z. B. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen), atrioventrikulärer (AV) Block 1. Grades oder asymptomatischer linker anteriorer faszikulärer Block (LAFB)/Rechtsschenkelblock (RBBB) sind förderfähig.
• Unkontrollierte, symptomatische Ischämie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder bekannter Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten.
• Patienten mit elektronischen Herzschrittmachern oder Defibrillatoren.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
• Jede andere aktuelle oder frühere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes studienspezifische Endpunkte beeinträchtigen wird.
• Nachweis einer signifikanten aktiven Infektion (z. B. Lungenentzündung, Zellulitis, Wundabszess usw.), die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine systemische Therapie erfordert.
• Hepatitis B: Die meisten Patienten mit Nasen-Rachen-Krebs (NPC) sind mit Hepatitis B infiziert (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711) und daher ist der Einschluss von gesunden Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese ein zentraler Bestandteil dieser Studie. Darüber hinaus haben sich Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) als sicher bei Patienten mit aktiver Hepatitis und hepatozellulärem Karzinom (z. KEYNOTE 224). Allerdings müssen Patienten mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen-positiv (HBSAg) Aspartataminotransferase (AST) und Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) UND haben
• Negative HBV-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ODER
• Antivirale Medikamente gegen HBV UND mindestens 8 Wochen vorherige Anti-PD-1-Antikörpertherapie UND keine Vorgeschichte von AST oder Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN aufgrund einer PD-1-Antikörpertherapie
• Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen).
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann. Die Verabreichung von Epacadostat über eine Ernährungssonde ist zulässig.
• Patienten, die eine systemische Steroidtherapie wegen einer chronisch entzündlichen Erkrankung erhalten. Topische Steroide, nasale und inhalative Steroide sind erlaubt. Als Hormonersatz ist Prednison oder Äquivalent = < 10 mg/Tag erlaubt; höher dosiertes Prednison sollte mindestens 14 Tage vor Kurs 1 Tag 1 (C1D1) abgesetzt werden.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) oder Medikamente mit signifikanter MAO-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten.
• Jegliche Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom (SS) nach Einnahme von serotonergen Medikamenten.
• Verwendung eines beliebigen Uridin-5'-diphospho-glucuronosyltransferase 1-9 (UGT1A9)-Inhibitors vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil der Formulierung des Studienarzneimittels.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10^9/L.
• Blutplättchen < 75 x 10^9/l.
• Hämoglobin < 9 g/dl oder < 5,6 mmol/l (Transfusion ist akzeptabel, um dieses Kriterium zu erfüllen).
• Serumkreatinin >= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance [glomeruläre Filtrationsrate kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden] < 50 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 x institutioneller ULN.
• Alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN. Hinweis: Patienten mit 1) Knochenmetastasen und Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) < 2,5 x ULN können aufgenommen werden, wenn die alkalische Phosphatase < 5 x ULN ist.
• Gesamtbilirubin über 1,5 x ULN der Einrichtung UND konjugiertes Bilirubin >= 2,0 x ULN.
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 1,5 x ULN.
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN.