Optymalizacja odporności przeciwnowotworowej za pomocą elektroporacji plazmidu, pembrolizumabu i epakadostatu

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 4 miesiące.
• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie raka wywodzącego się z głowy i szyi, który nie podlega resekcji chirurgicznej lub miejscowej radioterapii z zamiarem wyleczenia.
• Co najmniej jedna dostępna zmiana (AL) do wstrzyknięcia do guza. AL definiuje się jako spełniający następujące kryteria; (1) co najmniej 0,3 cm x 0,3 cm w najdłuższych prostopadłych średnicach (2) w odpowiednim miejscu do zastosowania elektroporacji. Nowotwory naciekające tętnicę szyjną lub inne miejsca, które zdaniem badacza są obarczone wysokim ryzykiem krwotoku zagrażającego życiu, nie powinny być wstrzykiwane, a tych zmian nie można wykorzystywać do spełnienia kryterium włączenia zmian do wstrzyknięć.
• Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1; co najmniej jedna zmiana, której najdłuższa prostopadła średnica wynosi co najmniej 1,0 cm według pomiaru klinicznego; lub co najmniej 1,0 cm na podstawie obrazowania radiologicznego w przypadku zmian niewęzłowych; co najmniej 1,5 cm w osi krótkiej w obrazowaniu radiograficznym złośliwych węzłów chłonnych; Jeżeli zmiany pobrane z biopsji były wcześniej napromieniowane, muszą wykazywać radiologiczne lub patologiczne dowody nawrotu lub resztkowej choroby. Nie jest konieczne, aby ta zmiana była również AL.
• Jeśli pacjent ma rozpoznane przerzuty do mózgu, musi mieć stabilny stan neurologiczny po leczeniu miejscowym (operacja lub radioterapia) przez co najmniej 4 tygodnie bez stosowania sterydów lub na stabilnej lub malejącej dawce prednizonu <=10 mg na dobę (lub równoważnej) oraz musi być bez dysfunkcji neurologicznych, które mogłyby zakłócić ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych (AE) (pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych w wywiadzie nie kwalifikują się).
• Pacjenci mogli mieć wcześniej chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię. Wszelkie zdarzenia niepożądane związane z lekiem stwierdzone podczas wcześniejszej terapii muszą być dobrze kontrolowane (zwykle ustąpienie do =< stopnia 1 LUB ustąpienie po ocenie badacza przed rozpoczęciem tej terapii.
• Pacjent nie może otrzymać ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej od czasu wykonania biopsji do pierwszego podania badanego leku.
• Pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję guza wymaganą przez protokół (uznaną przez badacza za dostępną i bezpieczną do wykonania biopsji) i musi zezwolić na wykorzystanie pobranej tkanki do analizy biomarkerów.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku (leków) i stosowanie antykoncepcji od 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku i 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku lub dla uczestników Grupy C, 180 dni po ostatniej dawce szczepionki CORVax, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania i co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku lub w przypadku uczestników Grupy C, 180 dni po ostatniej dawce szczepionki CORVax, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV według New York Heart Association)
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Odstęp QT (QTc) skorygowany w badaniach przesiewowych > 480 milisekund jest wykluczony. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi > 480 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi < 480 milisekund. W przypadku pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast odstępu QTc można zastosować skorygowany odstęp JT (JTc) za zgodą sponsora. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTc. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.
• Kwalifikują się niekontrolowane lub klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia (np. częstoskurcz komorowy po zastosowaniu leków przeciwarytmicznych), blok przedsionkowo-komorowy (AV) pierwszego stopnia lub bezobjawowy blok przedniej lewej pęczka Hisa (LAFB)/blok prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB).
• Niekontrolowane, objawowe niedokrwienie w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub znany zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Pacjenci z elektronicznymi rozrusznikami serca lub defibrylatorami.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
• Wszelkie inne obecne lub przebyte w ciągu ostatnich 2 lat nowotwory złośliwe, które w opinii głównego badacza będą kolidować z punktami końcowymi badania.
• Dowody na znaczącą aktywną infekcję (np. zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, ropień rany itp.) wymagające leczenia ogólnoustrojowego w momencie włączenia do badania.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Większość pacjentów z rakiem nosogardzieli (NPC) zostało zakażonych wirusowym zapaleniem wątroby typu B (Cancer Epidemol Biomarkers Prev. 2015. 24:1766-73, N = 711), a zatem włączenie zdrowych pacjentów z zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie jest centralną częścią tego badania. Ponadto udowodniono, że przeciwciała przeciwko białku zaprogramowanej śmierci komórki 1 (PD-1) są bezpieczne u pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby i rakiem wątrobowokomórkowym (np. PRZEPIS 224). Jednak pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego (HBSAg) muszą mieć aminotransferazę asparaginianową (AST) i bilirubinę całkowitą < 1,5 x górna granica normy (GGN) ORAZ
• Ujemna reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) kwasu rybonukleinowego (RNA) HBV LUB
• Na lekach przeciwwirusowych przeciwko HBV ORAZ co najmniej 8 tygodni wcześniejszej terapii przeciwciałami anty-PD-1 ORAZ brak historii aktywności AST lub bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN z powodu terapii przeciwciałami PD-1
• Wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (jakościowo)).
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku. Dozwolone jest podawanie epakadostatu przez sondę do karmienia.
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową z powodu przewlekłego stanu zapalnego. Dozwolone są sterydy miejscowe, donosowe i wziewne. Prednizon lub ekwiwalent =< 10 mg/dzień jest dozwolone jako hormon zastępczy; wyższe dawki prednizonu należy przerwać co najmniej 14 dni przed kursem 1 dzień 1 (C1D1).
• Otrzymanie żywej szczepionki lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Osoby otrzymujące inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
• Stosowanie dowolnego inhibitora urydyny 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy 1-9 (UGT1A9) od badania przesiewowego do okresu obserwacji, w tym następujących: diklofenak, imipramina, ketokonazol, kwas mefenamowy i probenecyd.
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,0 x 10^9/l.
• Płytki krwi < 75 x 10^9/l.
• Hemoglobina < 9 g/dl lub < 5,6 mmol/l (w celu spełnienia tego kryterium dopuszczalna jest transfuzja).
• Stężenie kreatyniny w surowicy >= 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny [współczynnik przesączania kłębuszkowego można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny (CrCl)] < 50 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN instytucji.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 x górna granica normy w placówce.
• Fosfataza alkaliczna > 2,5 x GGN. Uwaga: Pacjenci z 1) przerzutami do kości i transpeptydazą gamma-glutamylową (GGT) < 2,5 x ULN mogą zostać włączeni, jeśli fosfataza zasadowa wynosi < 5 x ULN.
• Bilirubina całkowita powyżej 1,5 x GGN ORAZ bilirubina sprzężona >= 2,0 x GGN.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) > 1,5 x GGN.
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) > 1,5 x GGN.