大気汚染と嚢胞性線維症の子供たち

バックグラウンド：

嚢胞性線維症 (CF) は、最も一般的な遺伝性の寿命短縮呼吸器疾患であり、気道感染症と炎症の再発により早死にさせ、不可逆的な肺損傷を引き起こします。 乳児期のスクリーニングプログラムにより平均余命は改善されましたが、CF 患者の寿命は現在でも 20 年短縮されています。 したがって、CF の炎症、感染、および肺の損傷を軽減するための介入が依然として必要です。

可能性のある介入の 1 つは、CF の子供たちの大気汚染への曝露を減らすことです。 粒子状物質 (PM) は、ガソリンおよびディーゼル エンジンの排出物からの微細な煤粒子です。 PM は、子供の呼吸器の健康への悪影響に関連しています。 嚢胞性線維症の子供は、PM に対して特に脆弱ですが、今日まで、暴露を減らすためのアドバイスはなく、この脆弱性の根底にあるメカニズムは不明です。

CF の子供たちの PM への個人的な暴露は、i) 局所的に生成された発生源 (交通量の多い道路に近いことに関連)、および ii) バックグラウンド濃度 (つまり、 PMは他の地域から街全体に吹きます）。 大気汚染と健康な子供の肺機能の成長の低下との関連性は十分に確立されていますが、CF 肺疾患との関連性が明らかになったのはごく最近のことです。 最近の研究では、CF の子供が PM に長期間さらされると、シュードモナスによる気道感染のリスクが高まることがわかりました。 別の研究では、短期間のバックグラウンド汚染が、CFの子供と大人の抗生物質の必要性の増加と関連していることもわかりました. PM への患者の個人的な曝露を減らす必要性は、Barts Health NHS Trust によって認識されています。 トラストは、グローバル アクション プランと協力して、成人が個人的に大気汚染にさらされるのを減らす方法に関するヒントを作成しました。 これらのヒントには、ラッシュアワー外の移動、汚染の少ないルート (地図が提供されています) の利用、airText 大気汚染警告アプリへのサインアップが含まれます。 ラッシュアワー外の移動は学童にとって現実的ではないため、子供に優しいヒントが緊急に必要とされています.

喘息患者に関する最近の研究は、吸入された PM の除去障害の推定メカニズムを示唆しています。 健康な肺では、吸入された PM は気道マクロファージ (AM) によって迅速に除去 (貪食) されます。 AM は、気道を覆う上皮細胞の表面をパトロールします。 PMを吸収した後、それらは肺から上に移動します。 したがって、通常の食作用機能を備えた AM は、上皮細胞を含む他の気道細胞の PM 曝露を減らし、PM が肺に蓄積しないようにします。 AM 中の炭素粒子の量は、以前は、健康な子供と大人の曝露による長期的な影響を評価するために使用されていました。 AM のブラック カーボン (BC) の量は、PM を除去する AM の固有の能力 (貪食能力) を反映しています。 AM炭素は、AM貪食能が損なわれている重度の喘息などの状態では著しく低くなります。 さらに、喘息における貪食機能障害の媒介におけるプロスタグランジン E2 (PGE2) の役割が特定されています。 まず、PGE2 は in vitro で都市 PM の AM 食作用を抑制します。第二に、重度の喘息の子供は、尿中の PGE2 代謝物が増加していました。 吸入された PM が AM から他の細胞に移動すると、上皮細胞によるインターロイキン-8 (IL-8) の放出が刺激される可能性があります。この現象は、マウスで観察された現象であり、AM の貪食機能が低下している場合に、非炎症性粒子の吸入によって有意な気道好中球増加症が引き起こされます。障害のある。

仮説は、AM による吸入された PM の処理の障害が、CF を持つ子供の大気汚染への脆弱性に寄与するというものです。 具体的には、CF の子供の吸入 ​​PM に対する脆弱性の増加は、PGE2 を介した AM 食作用の障害によるものです。 当然のことながら、CF の子供は次のようになります。 i) in vivo での AM 炭素レベルの低下 (in vivo での吸入 PM の食作用の低下を反映)、ii) AM が in vitro で炭素 PM を貪食する能力の低下、iii) 気道および尿中の PGE2 代謝物の増加、そして最後に iv) PGE2 の生成は酵素シクロオキシゲナーゼ (COX、特に COX-2) の制御下にあるため、CF 気道細胞では COX-2 の発現が増加しています。v) COX 阻害剤 (例: Ibuprofen) は PGE2 産生を抑制し、理論的に AM 機能を改善するはずです。

非嚢胞性線維症気管支拡張症は、先天性病理、免疫不全、および原発性繊毛ジスキネジアなどの複数の病因を伴う呼吸器疾患です。 非 CF 気管支拡張症の患者は、CF の患者と同様の臨床的特徴を示します。いずれの状態の患者も同様の治療で管理されます。したがって、上記は非 CF 気管支拡張症の子供にも当てはまると仮定されます。

一部の生物は、従来の食細胞経路によって破壊されることなく、気道マクロファージ内で再生および存在できるという証拠があります。 多くの場合、体調不良の CF および非 CF の気管支拡張症患者は、集中的な抗生物質治療のために入院しますが、その喀痰サンプルの一部は、通常の院内培養では増殖しません。 この研究では、単離された気道マクロファージを調査し、存在する場合はその中の生物を特定します。

臨床データ:

この仮説を支持する証拠があります。 i) 不活性ラテックス ビーズの食作用が CF 成人からの AM で損なわれていることが以前に報告されました (対照で 71 + 15 % 食作用 vs. CF で 23 + 9 %)、ii) CF は気道 PGE2 の増加と関連しており、iii ) パイロット研究では、有意に (p<0.01) 6人の健康な対照と比較して、6人のCFの子供のAM炭素が減少しました（平均0対0.3 + .05、 μm2 p<0.01) が見つかりました。

根拠:

今日まで、AMによるPMの取り込み障害が他の気道細胞に及ぼす影響は、in vitroで研究されていません。 仮説は、都市PMに曝露されたヒトAMと気道上皮細胞の共培養では、PGE2を介したマクロファージ食作用の障害がIL-8の上皮放出を増加させるというものです。 さらに、AM は気道 PGE2 の主要な供給源であるため、CF 子供の AM では COX-2 発現が増加していると推測されます。 したがって、CF における AM 貪食機能の抑制はオートクリン プロセスです。すなわち CF AM はより多くの PGE2 を放出し、AM の食作用を抑制します。 この研究では、CFの子供からのAMによるPMの異常な処理の証拠が求められ、ヒトの気道細胞とマクロファージの培養物を使用してこれをモデル化します。