Luftföroreningar och barn med cystisk fibros

Bakgrund:

Cystisk fibros (CF) är det vanligaste ärftliga, livsförkortande luftvägstillståndet, vilket resulterar i för tidig död sekundärt till återkommande luftvägsinfektioner och inflammation, vilket leder till irreversibla lungskador. Screeningprogrammet i spädbarnsåldern har förbättrat den förväntade livslängden men livslängden för CF-patienter minskar fortfarande med 20 år för närvarande. Därför behövs fortfarande insatser för att minska inflammation, infektion och lungskador vid CF.

Ett potentiellt ingripande är att minska exponeringen av CF-barn för luftföroreningar. Partiklar (PM) är mikroskopiska sotpartiklar från bensin- och dieselmotorutsläpp; PM är kopplat till negativa hälsoeffekter på luftvägarna hos barn. Barn med cystisk fibros är särskilt sårbara för PM, men hittills finns inga råd om exponeringsminskning tillgängliga, och mekanismen bakom denna sårbarhet är oklar.

Personlig exponering av CF-barn för PM beror på: i) lokalt genererade källor (i förhållande till närheten till trafikerade vägar) och ii) bakgrundskoncentrationer (dvs. PM blåst över hela staden från andra områden). Även om ett samband mellan luftföroreningar och minskad lungfunktionstillväxt hos friska barn är väletablerat, har sambandet med CF-lungsjukdom först nyligen dykt upp. En nyligen genomförd studie fann att långvarig exponering av CF-barn för PM ökar risken för luftvägsinfektion med Pseudomonas. En annan studie fann också att kortvariga bakgrundsföroreningar är associerade med ökat behov av antibiotika hos barn och vuxna med CF. Behovet av att minska patienternas personliga exponering för PM har erkänts av Barts Health NHS Trust. Tillsammans med Global Action Plan har fonden tagit fram tips om hur man kan minska vuxnas personliga exponering för luftföroreningar. Dessa tips inkluderar att resa utanför rusningstid, ta vägar med låga föroreningar (kartor tillhandahålls) och registrera dig för airText-appen för luftföroreningar. Eftersom resor utanför rusningstid inte är genomförbart för skolbarn behövs barnvänliga tips akut.

Ny forskning på astmapatienter tyder på en förmodad mekanism för nedsatt avlägsnande av inhalerat PM. I den friska lungan avlägsnas inhalerat PM snabbt (fagocyteras) av luftvägsmakrofager (AM). AM patrullerar ytan av epitelceller som kantar luftvägarna; efter att ha tagit upp PM, rör de sig upp och ut ur lungan. Således verkar AM med normal fagocytisk funktion för att både minska PM-exponering av andra luftvägsceller - inklusive epitelceller, och för att säkerställa att PM inte ackumuleras i lungan. Mängden kolpartiklar i AM användes tidigare för att bedöma effekterna av långtidseffekter av exponering av friska barn och vuxna. Mängden svart kol (BC) i AM återspeglar AM:s inneboende förmåga att avlägsna PM (fagocytisk kapacitet). AM-kol är betydligt lägre vid tillstånd som svår astma, där AM fagocytisk kapacitet är nedsatt. Dessutom har en roll för prostaglandin E2 (PGE2) vid förmedling av försämrad fagocytisk funktion vid astma identifierats. För det första undertrycker PGE2 AM-fagocytos av urbant PM in vitro; och för det andra hade barn med svår astma ökade PGE2-metaboliter i urinen. Förskjutning av inhalerad PM bort från AM till andra celler har potential att stimulera frisättning av interleukin-8 (IL-8) av epitelceller - ett fenomen som observeras hos mus, där inandning av icke-inflammatoriska partiklar producerar betydande luftvägsneutrofili när AM fagocytisk funktion är nedsatt.

Hypotesen är att försämrad hantering av inhalerad PM av AM bidrar till sårbarhet hos barn med CF för luftföroreningar. Specifikt beror ökad sårbarhet för inhalerad PM hos barn med CF på PGE2-medierad försämring av AM-fagocytos. Följden är att barn med CF kommer att ha; i) minskade nivåer av AM-kol in vivo (som återspeglar minskad fagocytos av inhalerad PM in vivo), ii) minskad förmåga hos AM att fagocytera kol PM in vitro, iii) ökade metaboliter av PGE2 i luftvägarna och urinen, och slutligen, iv) eftersom PGE2-produktion är under kontroll av enzymet cyklooxygenas (COX, speciellt COX-2), har CF-luftvägsceller ökat COX-2-expression, v) COX-hämmare (t.ex. Ibuprofen) bör undertrycka PGE2-produktion, vilket teoretiskt förbättrar AM-funktionen.

Icke-cystisk fibros bronkiektasi är ett andningstillstånd med flera etiologier såsom medfödd patologi, immunbrist och primär ciliär dyskinesi. Patienter med icke-CF bronkiektasi visar liknande kliniska egenskaper som de med CF, patienter med båda tillstånden hanteras med liknande behandlingar, det antas därför att ovanstående även gäller barn med icke-CF bronkiektasi.

Det har funnits bevis för att vissa organismer är kapabla att reproducera och vistas i luftvägsmakrofager utan att förstöras av den traditionella fagocytiska vägen. Ofta läggs sjuka CF- och icke-CF-bronkiektaspatienter in på sjukhuset för intensiva antibiotikabehandlingar, men en del av deras sputumprover ger ingen tillväxt genom rutinmässig sjukhusodling. Denna studie kommer att utforska isolerade luftvägsmakrofager och identifiera organismerna inom - om några finns närvarande.

Kliniska data:

Det finns bevis för att stödja denna hypotes; i) det har tidigare rapporterats att fagocytos av inerta latexpärlor är försämrad i AM från CF-vuxna (71 + 15 % fagocytos hos kontroller vs. 23 + 9 % i CF), ii), CF är associerad med ökad luftvägs-PGE2, och iii ) i en pilotstudie, signifikant (p<0,01) minskat AM-kol hos 6 CF-barn jämfört med 6 friska kontroller (medelvärde 0 mot 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) hittades.

Logisk grund:

Hittills har effekten av försämrat upptag av PM av AM på andra luftvägsceller inte studerats in vitro. Hypotesen är att i samkulturer av humana AM- och luftvägsepitelceller exponerade för urbant PM, ökar PGE2-medierad försämring av makrofagfagocytos epitelial frisättning av IL-8. Dessutom, eftersom AM är en viktig källa till PGE2 i luftvägarna, spekuleras det att det finns ett ökat uttryck av COX-2 i AM från CF-barn. Undertryckande av AM fagocytisk funktion i CF är således en autokrin process; dvs. CF AM frisätter mer PGE2 - vilket i sin tur undertrycker AM-fagocytos. I denna studie kommer bevisen att sökas för onormal hantering av PM av AM från CF-barn, och modellera detta med hjälp av kulturer av mänskliga luftvägsceller och makrofager.