Znečištění ovzduší a děti s cystickou fibrózou

Pozadí:

Cystická fibróza (CF) je nejběžnější dědičné respirační onemocnění zkracující život, které má za následek předčasnou smrt v důsledku opakujících se infekcí dýchacích cest a zánětu, což vede k nevratnému poškození plic. Screeningový program v kojeneckém věku prodloužil očekávanou délku života, ale délka života pacientů s CF je v současnosti stále zkrácena o 20 let. Zásahy ke snížení zánětu, infekce a poškození plic u CF jsou tedy stále potřebné.

Jedním z možných zásahů je snížit vystavení dětí s CF znečištěním ovzduší. Částice (PM) jsou mikroskopické částice sazí z emisí zážehových a vznětových motorů; PM je spojena s nepříznivými účinky na zdraví dýchacích cest u dětí. Děti s cystickou fibrózou jsou zvláště zranitelné vůči PM, ale do dnešního dne nejsou k dispozici žádné rady ke snížení expozice a mechanismus, který je základem této zranitelnosti, není jasný.

Osobní expozice CF dětí PM je způsobena: i) místně generovanými zdroji (vzhledem k blízkosti rušných silnic) a ii) pozaďovými koncentracemi (tj. PM foukané přes celé město z jiných oblastí). Ačkoli je souvislost mezi znečištěním ovzduší a sníženým růstem plicních funkcí u zdravých dětí dobře prokázána, souvislost s CF plicním onemocněním se objevila teprve nedávno. Nedávná studie zjistila, že dlouhodobá expozice dětí s CF PM zvyšuje riziko infekce dýchacích cest způsobenou Pseudomonas. Další studie také zjistila, že krátkodobé znečištění pozadí je spojeno se zvýšenou potřebou antibiotik u dětí a dospělých s CF. Barts Health NHS Trust uznala potřebu snížit osobní vystavení pacientů PM. Trust ve spolupráci s Globálním akčním plánem vyvinul tipy, jak snížit osobní vystavení dospělých znečištěnému ovzduší. Tyto tipy zahrnují cestování mimo dopravní špičku, cesty s nízkým znečištěním (dodané mapy) a přihlášení do aplikace airText pro varování před znečištěním ovzduší. Vzhledem k tomu, že cestování mimo dopravní špičku není pro školní děti možné, naléhavě potřebujeme tipy pro děti.

Nedávný výzkum u pacientů s astmatem naznačuje předpokládaný mechanismus zhoršeného odstraňování vdechovaného PM. Ve zdravých plicích je inhalovaný PM rychle odstraněn (fagocytován) makrofágy dýchacích cest (AM). AM hlídkují na povrchu epiteliálních buněk lemujících dýchací cesty; po podání PM se pohybují nahoru a ven z plic. AM s normální fagocytární funkcí tedy působí jak na snížení expozice PM jiných buněk dýchacích cest - včetně epiteliálních buněk, tak k zajištění toho, že se PM nehromadí v plicích. Množství uhlíkových částic v AM bylo dříve používáno k hodnocení účinků dlouhodobých účinků expozice zdravých dětí a dospělých. Množství černého uhlíku (BC) v AM odráží vnitřní schopnost AM odstraňovat PM (fagocytární kapacita). AM uhlík je významně nižší u stavů, jako je těžké astma, kde je narušena AM fagocytární kapacita. Dále byla identifikována úloha prostaglandinu E2 (PGE2) při zprostředkování zhoršené fagocytární funkce u astmatu. Za prvé, PGE2 potlačuje AM fagocytózu městského PM in vitro; a za druhé, děti s těžkým astmatem měly zvýšené množství metabolitů PGE2 v moči. Přesun inhalovaných PM pryč z AM do jiných buněk má potenciál stimulovat uvolňování interleukinu-8 (IL-8) epiteliálními buňkami – jev pozorovaný u myší, kde inhalace nezánětlivých částic způsobuje významnou neutrofilii dýchacích cest, když je fagocytární funkce AM postižený.

Hypotézou je, že zhoršená manipulace s vdechovanými PM prostřednictvím AM přispívá ke zranitelnosti dětí s CF vůči znečištění ovzduší. Konkrétně zvýšená zranitelnost vůči inhalačním PM u dětí s CF je způsobena PGE2-zprostředkovaným poškozením AM fagocytózy. Důsledkem je, že děti s CF budou mít; i) snížené hladiny AM uhlíku in vivo (odrážející sníženou fagocytózu inhalovaných PM in vivo), ii) snížená kapacita AM fagocytovat uhlík PM in vitro, iii) zvýšené metabolity PGE2 v dýchacích cestách a moči a konečně iv) protože produkce PGE2 je pod kontrolou enzymu cyklooxygenázy (COX, zvláště COX-2), buňky CF dýchacích cest mají zvýšenou expresi COX-2, v) inhibitory COX (např. Ibuprofen) by měl potlačit produkci PGE2 a teoreticky zlepšit funkci AM.

Necystická fibróza bronchiektázie je respirační stav s mnohočetnou etiologií, jako je vrozená patologie, imunodeficience a primární ciliární dyskineze. Pacienti s non-CF bronchiektáziemi vykazují podobné klinické příznaky jako pacienti s CF, pacienti s oběma stavy jsou léčeni podobnou léčbou, proto se předpokládá, že výše uvedené platí také pro děti s non-CF bronchiektáziemi.

Existují důkazy, že některé organismy jsou schopny reprodukce a pobytu v makrofázích dýchacích cest, aniž by byly zničeny tradiční fagocytární cestou. Často jsou nemocní pacienti s CF a non-CF bronchiektázie přijati do nemocnice k intenzivní léčbě antibiotiky, ale část vzorků jejich sputa nevykazuje žádný růst při běžné nemocniční kultivaci. Tato studie prozkoumá izolované makrofágy dýchacích cest a identifikuje organismy uvnitř - pokud jsou přítomny.

Klinická data:

Existují důkazy na podporu této hypotézy; i) dříve bylo hlášeno, že fagocytóza inertních latexových kuliček je narušena u AM od dospělých s CF (71 + 15 % fagocytóza u kontrol vs. 23 + 9 % u CF), ii), CF je spojena se zvýšeným PGE2 v dýchacích cestách a iii ) v pilotní studii významně (p<0,01) snížený uhlík AM u 6 dětí s CF ve srovnání s 6 zdravými kontrolami (průměr 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01).

Odůvodnění:

Dosud nebyl in vitro studován vliv zhoršeného vychytávání PM prostřednictvím AM na jiné buňky dýchacích cest. Hypotézou je, že v kokulturách lidských AM a epiteliálních buněk dýchacích cest vystavených městskému PM, PGE2-zprostředkované poškození makrofágové fagocytózy zvyšuje epiteliální uvolňování IL-8. Kromě toho, protože AM jsou hlavním zdrojem PGE2 dýchacích cest, spekuluje se o zvýšené expresi COX-2 u AM u dětí s CF. Suprese fagocytární funkce AM u CF je tedy autokrinní proces; tj. CF AM uvolňuje více PGE2 – což zase potlačuje AM fagocytózu. V této studii budou hledány důkazy pro abnormální zacházení s PM u dětí s CF a modelování pomocí kultur lidských buněk dýchacích cest a makrofágů.