空气污染与囊性纤维化儿童

背景：

囊性纤维化 (CF) 是最常见的缩短寿命的遗传性呼吸系统疾病，导致继发于反复呼吸道感染和炎症的过早死亡，从而导致不可逆的肺损伤。 婴儿期筛查计划提高了预期寿命，但目前 CF 患者的寿命仍减少了 20 年。 因此，仍然需要减少 CF 炎症、感染和肺损伤的干预措施。

一种潜在的干预措施是减少 CF 儿童暴露于空气污染。 颗粒物 (PM) 是来自汽油和柴油发动机排放物的微小烟尘颗粒； PM 与儿童呼吸道健康的不良影响有关。 患有囊性纤维化的儿童特别容易受到 PM 的影响，但迄今为止，还没有减少暴露的建议，而且这种脆弱性背后的机制尚不清楚。

CF 儿童个人暴露于 PM 的原因是：i) 本地产生的来源（相对于靠近繁忙的道路）和 ii) 背景浓度（即 PM 从其他地区吹过整个城市）。 尽管空气污染与健康儿童肺功能发育迟缓之间的联系已得到充分证实，但与 CF 肺病的联系直到最近才出现。 最近的一项研究发现，CF 儿童长期接触 PM 会增加气道感染假单胞菌的风险。 另一项研究还发现，短期背景污染与 CF 儿童和成人对抗生素的需求增加有关。 Barts Health NHS Trust 已经认识到减少患者个人接触 PM 的必要性。 该基金会与全球行动计划合作，制定了有关如何减少成年人个人暴露于空气污染的技巧。 这些提示包括在高峰时段外出行、选择低污染路线（提供地图）以及注册 airText 空气污染警告应用程序。 由于在高峰时间以外的旅行对于学童来说是不可行的，因此迫切需要适合儿童的提示。

最近对哮喘患者的研究表明，吸入 PM 的清除受损可能存在一种机制。 在健康的肺中，吸入的 PM 会被气道巨噬细胞 (AM) 迅速清除（吞噬）。 AM 巡逻气道内衬的上皮细胞表面；吸收 PM 后，它们向上移动并离开肺部。 因此，具有正常吞噬功能的 AM 既可以减少其他气道细胞（包括上皮细胞）对 PM 的暴露，又可以确保 PM 不会在肺部积聚。 AM 中碳颗粒的数量以前用于评估健康儿童和成人暴露的长期影响。 AM 中黑碳 (BC) 的数量反映了 AM 去除 PM 的内在能力（吞噬能力）。 在严重哮喘等条件下，AM 碳显着降低，AM 吞噬能力受损。 此外，已经确定了前列腺素 E2 (PGE2) 在介导哮喘吞噬功能受损中的作用。 首先，PGE2 在体外抑制城市 PM 的 AM 吞噬作用；其次，患有严重哮喘的儿童尿 PGE2 代谢物增加。 吸入的 PM 从 AM 转移到其他细胞有可能刺激上皮细胞释放白细胞介素 8 (IL-8) - 一种在小鼠中观察到的现象，当 AM 吞噬功能受损时，吸入非炎症颗粒会产生显着的气道中性粒细胞增多受损。

假设是 AM 对吸入 PM 的处理受损导致患有 CF 的儿童容易受到空气污染的影响。 具体而言，CF 儿童吸入 PM 的脆弱性增加是由于 PGE2 介导的 AM 吞噬作用受损。 推论是患有 CF 的儿童将有； i) 体内 AM 碳水平降低（反映体内吸入 PM 的吞噬作用降低），ii) AM 在体外吞噬碳 PM 的能力降低，iii) 气道和尿液中 PGE2 代谢物增加，最后，iv)由于 PGE2 的产生受环氧合酶（COX，尤其是 COX-2）的控制，CF 气道细胞增加了 COX-2 的表达，v) COX 抑制剂（例如 布洛芬）应该抑制 PGE2 的产生，理论上可以改善 AM 功能。

非囊性纤维化支气管扩张症是一种具有多种病因的呼吸系统疾病，例如先天性病理学、免疫缺陷和原发性纤毛运动障碍。 非 CF 支气管扩张患者表现出与 CF 患者相似的临床特征，两种情况的患者均采用相似的治疗方法，因此假设上述情况也适用于非 CF 支气管扩张儿童。

有证据表明，一些生物能够在气道巨噬细胞内繁殖和驻留，而不会被传统的吞噬途径破坏。 通常，身体不适的 CF 和非 CF 支气管扩张患者会被送入医院进行强化抗生素治疗，但他们的一部分痰液样本在常规医院培养中没有生长。 这项研究将探索分离的气道巨噬细胞并识别其中的生物体（如果存在的话）。

临床资料：

有证据支持这一假设； i) 之前有报道称，CF 成人的 AM 中惰性乳胶珠的吞噬作用受损（对照组的吞噬率为 71 + 15 %，而 CF 为 23 + 9 %），ii)，CF 与气道 PGE2 增加有关，并且 iii ) 在初步研究中，显着 (p<0.01) 与 6 名健康对照相比，6 名 CF 儿童的 AM 碳减少（平均 0 对 0.3 + .05， μm2 p<0.01) 被发现。

理由：

迄今为止，尚未在体外研究 AM 摄取 PM 受损对其他气道细胞的影响。 该假设是，在暴露于城市 PM 的人类 AM 和气道上皮细胞的共培养物中，PGE2 介导的巨噬细胞吞噬功能受损增加了 IL-8 的上皮释放。 此外，由于 AM 是气道 PGE2 的主要来源，推测 CF 儿童的 AM 中 COX-2 表达增加。 因此，CF 中 AM 吞噬功能的抑制是一个自分泌过程； IE。 CF AM 释放更多的 PGE2 - 进而抑制 AM 吞噬作用。 在这项研究中，将寻找 AM 对 CF 儿童 PM 异常处理的证据，并使用人类气道细胞和巨噬细胞培养物对其进行建模。