Luftforurensning og barn med cystisk fibrose

Bakgrunn:

Cystisk fibrose (CF) er den vanligste arvelige livsforkortende respirasjonstilstanden, som resulterer i for tidlig død sekundært til tilbakevendende luftveisinfeksjoner og betennelse, noe som fører til irreversibel lungeskade. Screeningprogrammet i spedbarnsalderen har forbedret forventet levealder, men levetiden til CF-pasienter er fortsatt redusert med 20 år i dag. Derfor er det fortsatt behov for intervensjoner for å redusere betennelse, infeksjon og lungeskade ved CF.

En mulig intervensjon er å redusere eksponering av CF-barn for luftforurensning. Partikler (PM) er mikroskopiske sotpartikler fra bensin- og dieselmotorutslipp; PM er knyttet til uønskede respiratoriske helseeffekter hos barn. Barn med cystisk fibrose er spesielt sårbare for PM, men foreløpig er ingen råd om eksponeringsreduksjon tilgjengelig, og mekanismen som ligger til grunn for denne sårbarheten er uklar.

Personlig eksponering av CF-barn for PM skyldes: i) lokalt genererte kilder (i forhold til nærhet til trafikkerte veier) og ii) bakgrunnskonsentrasjoner (dvs. PM blåst over hele byen fra andre områder). Selv om en sammenheng mellom luftforurensning og redusert lungefunksjonsvekst hos friske barn er godt etablert, har sammenhengen med CF-lungesykdom først nylig dukket opp. En fersk studie fant at langvarig eksponering av CF-barn for PM øker risikoen for luftveisinfeksjon med Pseudomonas. En annen studie fant også at kortvarig bakgrunnsforurensning er assosiert med økt behov for antibiotika hos barn og voksne med CF. Behovet for å redusere pasienters personlige eksponering for PM har blitt anerkjent av Barts Health NHS Trust. I samarbeid med Global Action Plan har Trust utviklet tips om hvordan man kan redusere voksnes personlige eksponering for luftforurensning. Disse tipsene inkluderer å reise utenom rushtiden, ta ruter med lav forurensning (kart følger med) og registrere deg for airText-appen for advarsel om luftforurensning. Siden det ikke er mulig å reise utenom rushtiden for skolebarn, er det et akutt behov for barnevennlige tips.

Nyere forskning på astmapasienter antyder en antatt mekanisme for svekket fjerning av inhalert PM. I den friske lungen fjernes inhalert PM raskt (fagocyteres) av luftveismakrofager (AM). AM patruljerer overflaten av epitelceller i luftveiene; etter å ha tatt opp PM, beveger de seg opp og ut av lungen. Således virker AM med normal fagocytisk funksjon både for å redusere PM-eksponering av andre luftveisceller - inkludert epitelceller, og for å sikre at PM ikke samler seg i lungen. Mengden karbonpartikler i AM ble tidligere brukt til å vurdere effekten av langtidseffekter av eksponering av friske barn og voksne. Mengden svart karbon (BC) i AM gjenspeiler den iboende evnen til AM til å fjerne PM (fagocytisk kapasitet). AM-karbon er betydelig lavere ved tilstander som alvorlig astma, hvor AM fagocytisk kapasitet er svekket. Videre er det identifisert en rolle for prostaglandin E2 (PGE2) i å formidle svekket fagocytisk funksjon ved astma. For det første undertrykker PGE2 AM-fagocytose av urban PM in vitro; og for det andre hadde barn med alvorlig astma økte PGE2-metabolitter i urinen. Forskyvning av inhalert PM bort fra AM til andre celler har potensial til å stimulere frigjøring av interleukin-8 (IL-8) fra epitelceller - et fenomen observert hos mus, der inhalering av ikke-inflammatoriske partikler produserer betydelig luftveisnøytrofili når AM fagocytisk funksjon er hemmet.

Hypotesen er at nedsatt håndtering av inhalert PM av AM bidrar til sårbarhet hos barn med CF for luftforurensning. Spesifikt er økt sårbarhet for inhalert PM hos barn med CF på grunn av PGE2-mediert svekkelse av AM-fagocytose. Konsekvensen er at barn med CF vil ha; i) reduserte nivåer av AM-karbon in vivo (som gjenspeiler redusert fagocytose av inhalert PM in vivo), ii) redusert kapasitet til AM til å fagocytere karbon PM in vitro, iii) økte metabolitter av PGE2 i luftveiene og urinen, og til slutt, iv) siden PGE2-produksjon er under kontroll av enzymet cyklooksygenase (COX, spesielt COX-2), har CF-luftveisceller økt COX-2-ekspresjon, v) COX-hemmere (f.eks. Ibuprofen) bør undertrykke PGE2-produksjonen, og teoretisk forbedre AM-funksjonen.

Ikke-cystisk fibrose bronkiektasi er en respiratorisk tilstand med flere etiologier som medfødt patologi, immunsvikt og primær ciliær dyskinesi. Pasienter med ikke-CF bronkiektasi viser lignende kliniske trekk som de med CF, pasienter med begge tilstandene behandles med lignende behandlinger, det antas derfor at ovennevnte også gjelder barn med ikke-CF bronkiektasi.

Det har vært bevis på at noen organismer er i stand til å reprodusere og oppholde seg i luftveismakrofager uten å bli ødelagt av den tradisjonelle fagocytiske banen. Ofte blir syke CF- og ikke-CF-bronkiektasipasienter innlagt på sykehuset for intensive antibiotikabehandlinger, men en del av sputumprøvene deres gir ingen vekst ved rutinemessig sykehuskultur. Denne studien vil utforske isolerte luftveismakrofager og identifisere organismene i - hvis noen er tilstede.

Kliniske data:

Det er bevis som støtter denne hypotesen; i) det er tidligere rapportert at fagocytose av inerte latexkuler er svekket i AM fra CF voksne (71 + 15 % fagocytose hos kontroller vs. 23 + 9 % i CF), ii), CF er assosiert med økt PGE2 i luftveiene, og iii ) i en pilotstudie, signifikant (p<0,01) redusert AM-karbon hos 6 CF-barn sammenlignet med 6 friske kontroller (gjennomsnittlig 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) ble funnet.

Begrunnelse:

Til dags dato har ikke effekten av nedsatt opptak av PM av AM på andre luftveisceller blitt studert in vitro. Hypotesen er at i ko-kulturer av humane AM og luftveisepitelceller eksponert for urban PM, øker PGE2-mediert svekkelse av makrofagfagocytose epitelfrigjøring av IL-8. Videre, siden AM er en viktig kilde til PGE2 i luftveiene, spekuleres det i at det er økt COX-2-ekspresjon i AM fra CF-barn. Således er undertrykkelse av AM fagocytisk funksjon i CF en autokrin prosess; dvs. CF AM frigjør mer PGE2 - som igjen undertrykker AM-fagocytose. I denne studien vil det bli søkt bevis for unormal håndtering av PM av AM fra CF-barn, og modellere dette ved å bruke kulturer av humane luftveisceller og makrofager.