Загрязнение воздуха и дети с муковисцидозом

Фон:

Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным наследственным респираторным заболеванием, сокращающим продолжительность жизни, которое приводит к преждевременной смерти вследствие рецидивирующих инфекций дыхательных путей и воспаления, что приводит к необратимому повреждению легких. Программа скрининга в младенчестве увеличила ожидаемую продолжительность жизни, но в настоящее время продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом по-прежнему сокращается на 20 лет. Таким образом, все еще необходимы вмешательства для уменьшения воспаления, инфекции и повреждения легких при муковисцидозе.

Одним из возможных вмешательств является снижение воздействия загрязненного воздуха на детей с муковисцидозом. Твердые частицы (ТЧ) представляют собой микроскопические частицы сажи из выбросов бензиновых и дизельных двигателей; ТЧ связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья органов дыхания у детей. Дети с кистозным фиброзом особенно уязвимы к ТЧ, но на сегодняшний день нет рекомендаций по снижению воздействия, и механизм, лежащий в основе этой уязвимости, неясен.

Личное воздействие ТЧ на детей с муковисцидозом связано с: i) местными источниками (относительно близости к дорогам с интенсивным движением) и ii) фоновыми концентрациями (т.е. ПМ разнесло по всему городу из других районов). Хотя связь между загрязнением воздуха и снижением функции легких у здоровых детей хорошо известна, связь с заболеванием легких, вызванным муковисцидозом, появилась лишь недавно. Недавнее исследование показало, что длительное воздействие ТЧ на детей с муковисцидозом увеличивает риск инфекции дыхательных путей Pseudomonas. Другое исследование также показало, что кратковременное фоновое загрязнение связано с повышенной потребностью в антибиотиках у детей и взрослых с муковисцидозом. Barts Health NHS Trust признал необходимость снижения личного воздействия PM на пациентов. Работая с Глобальным планом действий, Доверительный фонд разработал советы о том, как уменьшить личное воздействие загрязнения воздуха на взрослых. Эти советы включают в себя поездки вне часов пик, использование маршрутов с низким уровнем загрязнения (предоставляются карты) и регистрацию в приложении предупреждения о загрязнении воздуха airText. Так как школьники не могут путешествовать в нерабочее время, крайне необходимы советы, ориентированные на детей.

Недавние исследования пациентов с астмой предполагают предполагаемый механизм нарушения выведения вдыхаемых ТЧ. В здоровом легком вдыхаемые ТЧ быстро удаляются (фагоцитируются) макрофагами дыхательных путей (АМ). АМ патрулируют поверхность эпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути; после приема ПМ они перемещаются вверх и выходят из легких. Таким образом, АМ с нормальной фагоцитарной функцией действует как на уменьшение воздействия ТЧ на другие клетки дыхательных путей, включая эпителиальные клетки, так и на предотвращение накопления ТЧ в легких. Количество углеродных частиц в АМ ранее использовалось для оценки последствий долговременных последствий облучения здоровых детей и взрослых. Количество черного углерода (ЧУ) в АМ отражает внутреннюю способность АМ удалять ТЧ (фагоцитарная способность). Углерод AM значительно ниже при таких состояниях, как тяжелая астма, когда фагоцитарная способность AM нарушена. Кроме того, была определена роль простагландина E2 (PGE2) в опосредовании нарушения фагоцитарной функции при астме. Во-первых, PGE2 подавляет AM-фагоцитоз городских PM in vitro; и, во-вторых, у детей с тяжелой астмой было повышено содержание метаболитов PGE2 в моче. Смещение вдыхаемых ТЧ от АМ к другим клеткам потенциально может стимулировать высвобождение интерлейкина-8 (ИЛ-8) эпителиальными клетками — явление, наблюдаемое у мышей, когда вдыхание невоспалительных частиц вызывает значительную нейтрофилию дыхательных путей, когда фагоцитарная функция АМ нарушена. нарушен.

Гипотеза состоит в том, что нарушение обращения с вдыхаемыми ТЧ со стороны АМ способствует уязвимости детей с муковисцидозом к загрязнению воздуха. В частности, повышенная уязвимость к вдыханию ТЧ у детей с муковисцидозом связана с опосредованным PGE2 нарушением фагоцитоза АМ. Следствием этого является то, что дети с муковисцидозом будут иметь; i) снижение уровня углерода AM in vivo (отражающее снижение фагоцитоза вдыхаемых PM in vivo), ii) снижение способности AM фагоцитировать углерод PM in vitro, iii) увеличение метаболитов PGE2 в дыхательных путях и моче и, наконец, iv) поскольку продукция PGE2 находится под контролем фермента циклооксигеназы (ЦОГ, особенно ЦОГ-2), клетки дыхательных путей при муковисцидозе имеют повышенную экспрессию ЦОГ-2, v) ингибиторы ЦОГ (например, Ибупрофен) должен подавлять выработку PGE2, теоретически улучшая функцию AM.

Немуковисцидозные бронхоэктазы представляют собой респираторное заболевание с множественной этиологией, такой как врожденная патология, иммунодефицит и первичная цилиарная дискинезия. Пациенты с бронхоэктазами без МВ демонстрируют клинические признаки, сходные с таковыми у пациентов с муковисцидозом, пациенты с обоими состояниями получают одинаковое лечение, поэтому предполагается, что вышеизложенное также применимо к детям с бронхоэктазами без МВ.

Имеются доказательства того, что некоторые организмы способны размножаться и обитать в макрофагах дыхательных путей, не разрушаясь традиционным фагоцитарным путем. Часто нездоровые пациенты с МВ и бронхоэктазами без МВ поступают в больницу для интенсивного лечения антибиотиками, но часть их образцов мокроты не дает роста при рутинной госпитальной культуре. В этом исследовании будут изучены изолированные макрофаги дыхательных путей и выявлены находящиеся внутри организмы, если таковые имеются.

Клинические данные:

Есть данные, подтверждающие эту гипотезу; i) ранее сообщалось, что фагоцитоз инертных латексных шариков нарушается при AM у взрослых с CF (71 + 15 % фагоцитоза в контроле против 23 + 9 % у CF), ii), CF связан с повышением уровня PGE2 в дыхательных путях, и iii ) в пилотном исследовании достоверно (p<0,01) снижение содержания углерода AM у 6 детей с муковисцидозом по сравнению с 6 здоровыми людьми из контрольной группы (в среднем 0 по сравнению с 0,3 + 0,05, мкм2 p<0,01).

Обоснование:

На сегодняшний день влияние нарушенного захвата ТЧ АМ на другие клетки дыхательных путей in vitro не изучалось. Гипотеза состоит в том, что при совместном культивировании АМ человека и эпителиальных клеток дыхательных путей, подвергшихся воздействию городских ТЧ, PGE2-опосредованное нарушение фагоцитоза макрофагов увеличивает высвобождение эпителия IL-8. Кроме того, поскольку AM являются основным источником PGE2 в дыхательных путях, предполагается, что экспрессия ЦОГ-2 в AM у детей с муковисцидозом повышена. Таким образом, подавление фагоцитарной функции АМ при муковисцидозе является аутокринным процессом; то есть CF AM высвобождает больше PGE2, что, в свою очередь, подавляет фагоцитоз AM. В этом исследовании будут получены доказательства аномального обращения с ТЧ с помощью АМ у детей с муковисцидозом и смоделировано это с использованием культур клеток дыхательных путей человека и макрофагов.