Inquinamento atmosferico e bambini affetti da fibrosi cistica

Sfondo:

La fibrosi cistica (CF) è la condizione respiratoria ereditaria più comune che accorcia la vita, con conseguente morte prematura secondaria a infezioni e infiammazioni ricorrenti delle vie aeree, che porta a danni polmonari irreversibili. Il programma di screening nell'infanzia ha migliorato l'aspettativa di vita, ma la durata della vita dei pazienti CF è ancora ridotta di 20 anni al momento. Pertanto sono ancora necessari interventi per ridurre l'infiammazione, l'infezione e il danno polmonare nella FC.

Un potenziale intervento è quello di ridurre l'esposizione dei bambini FC all'inquinamento atmosferico. Il particolato (PM) è costituito da microscopiche particelle di fuliggine provenienti dalle emissioni dei motori a benzina e diesel; Il PM è collegato a effetti avversi sulla salute respiratoria nei bambini. I bambini con fibrosi cistica sono particolarmente vulnerabili al PM ma, ad oggi, non sono disponibili consigli per la riduzione dell'esposizione e il meccanismo alla base di questa vulnerabilità non è chiaro.

L'esposizione personale dei bambini CF al PM è dovuta a: i) fonti generate localmente (relativamente alla vicinanza di strade trafficate) e ii) concentrazioni di fondo (es. PM soffiato in tutta la città da altre zone). Sebbene sia ben stabilito un legame tra l'inquinamento atmosferico e la ridotta crescita della funzione polmonare nei bambini sani, il legame con la malattia polmonare CF è emerso solo di recente. Uno studio recente ha rilevato che l'esposizione a lungo termine dei bambini CF al PM aumenta il rischio di infezione delle vie aeree da Pseudomonas. Un altro studio ha anche rilevato che l'inquinamento di fondo a breve termine è associato a un maggiore bisogno di antibiotici nei bambini e negli adulti con FC. La necessità di ridurre l'esposizione personale dei pazienti al PM è stata riconosciuta dal Barts Health NHS Trust. In collaborazione con il Global Action Plan, il Trust ha sviluppato suggerimenti su come ridurre l'esposizione personale degli adulti all'inquinamento atmosferico. Questi suggerimenti includono viaggiare al di fuori delle ore di punta, prendere percorsi a basso inquinamento (mappe fornite) e iscriversi all'app di avviso di inquinamento atmosferico airText. Poiché i viaggi al di fuori delle ore di punta non sono fattibili per i bambini in età scolare, sono urgentemente necessari consigli a misura di bambino.

Recenti ricerche su pazienti asmatici suggeriscono un presunto meccanismo di alterata rimozione del particolato inalato. Nel polmone sano, il PM inalato viene rapidamente rimosso (fagocitato) dai macrofagi delle vie aeree (AM). AM pattuglia la superficie delle cellule epiteliali che rivestono le vie aeree; dopo aver assorbito il PM, si muovono verso l'alto e fuori dal polmone. Pertanto, l'AM con normale funzione fagocitica agisce sia per ridurre l'esposizione al PM di altre cellule delle vie aeree, comprese le cellule epiteliali, sia per garantire che il PM non si accumuli nel polmone. La quantità di particelle di carbonio in AM è stata precedentemente utilizzata per valutare gli effetti degli effetti a lungo termine dell'esposizione di bambini e adulti sani. La quantità di carbonio nero (BC) in AM riflette la capacità intrinseca di AM di rimuovere PM (capacità fagocitica). Il carbonio AM è significativamente inferiore in condizioni come l'asma grave, in cui la capacità fagocitaria AM è compromessa. Inoltre, è stato identificato un ruolo per la prostaglandina E2 (PGE2) nella mediazione della ridotta funzione fagocitica nell'asma. In primo luogo, la PGE2 sopprime la fagocitosi AM del PM urbano in vitro; e in secondo luogo, i bambini con asma grave avevano un aumento dei metaboliti urinari della PGE2. Lo spostamento del PM inalato dall'AM ad altre cellule ha il potenziale per stimolare il rilascio di interleuchina-8 (IL-8) da parte delle cellule epiteliali - un fenomeno osservato nel topo, dove l'inalazione di particelle non infiammatorie produce una significativa neutrofilia delle vie aeree quando la funzione fagocitaria dell'AM è ridotta compromessa.

L'ipotesi è che la manipolazione compromessa del PM inalato da AM contribuisca alla vulnerabilità dei bambini con FC all'inquinamento atmosferico. In particolare, l'aumento della vulnerabilità al PM inalato nei bambini con FC è dovuto alla compromissione della fagocitosi AM mediata da PGE2. Il corollario è che i bambini con FC avranno; i) livelli ridotti di carbonio AM in vivo (riflettendo la ridotta fagocitosi del PM inalato in vivo), ii) ridotta capacità di AM di fagocitare il carbonio PM in vitro, iii) aumento dei metaboliti di PGE2 nelle vie aeree e nelle urine e, infine, iv) poiché la produzione di PGE2 è sotto il controllo dell'enzima cicloossigenasi (COX, in particolare COX-2), le cellule delle vie aeree CF hanno una maggiore espressione di COX-2, v) inibitori della COX (ad es. ibuprofene) dovrebbe sopprimere la produzione di PGE2, migliorando teoricamente la funzione AM.

La bronchiectasia della fibrosi non cistica è una condizione respiratoria con eziologia multipla come patologia congenita, immunodeficienza e discinesia ciliare primaria. I pazienti con bronchiectasie non CF presentano caratteristiche cliniche simili a quelli con CF, i pazienti con entrambe le condizioni sono gestiti con trattamenti simili, si ipotizza quindi che quanto sopra valga anche per i bambini con bronchiectasie non CF.

È stato dimostrato che alcuni organismi sono in grado di riprodursi e risiedere all'interno dei macrofagi delle vie aeree senza essere distrutti dal tradizionale percorso fagocitico. Spesso, i pazienti con bronchiectasie CF e non CF malati vengono ricoverati in ospedale per trattamenti antibiotici intensivi, ma una parte dei loro campioni di espettorato non produce crescita con la coltura ospedaliera di routine. Questo studio esplorerà i macrofagi isolati delle vie aeree e identificherà gli organismi all'interno, se presenti.

Dati clinici:

Ci sono prove a sostegno di questa ipotesi; i) è stato precedentemente riportato che la fagocitosi delle perle di lattice inerte è compromessa nell'AM da adulti CF (fagocitosi 71 + 15% nei controlli vs. 23 + 9% in CF), ii), la CF è associata ad un aumento della PGE2 delle vie aeree e iii ) in uno studio pilota, significativamente (p<0,01) riduzione del carbonio AM in 6 bambini CF rispetto a 6 controlli sani (media 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) è stato trovato.

Fondamento logico:

Ad oggi, l'effetto dell'assorbimento alterato di PM da parte di AM su altre cellule delle vie aeree non è stato studiato in vitro. L'ipotesi è che nelle co-colture di AM umane e cellule epiteliali delle vie aeree esposte a PM urbano, la compromissione della fagocitosi dei macrofagi mediata da PGE2 aumenti il ​​rilascio epiteliale di IL-8. Inoltre, poiché la MA è una delle principali fonti di PGE2 delle vie aeree, si ipotizza che vi sia una maggiore espressione di COX-2 nella MA dei bambini CF. Quindi la soppressione della funzione fagocitica AM nella FC è un processo autocrino; cioè. CF AM rilascia più PGE2, che a sua volta sopprime la fagocitosi AM. In questo studio si cercherà l'evidenza di una gestione anormale del PM da parte di AM da bambini CF e si modellerà ciò utilizzando colture di cellule delle vie aeree umane e macrofagi.