Luftverschmutzung und Kinder mit Mukoviszidose

Hintergrund:

Zystische Fibrose (CF) ist die häufigste erbliche lebensverkürzende Atemwegserkrankung, die zu einem vorzeitigen Tod infolge wiederkehrender Atemwegsinfektionen und Entzündungen führt und zu irreversiblen Lungenschäden führt. Das Screening-Programm im Säuglingsalter hat die Lebenserwartung verbessert, aber die Lebenserwartung von CF-Patienten ist derzeit immer noch um 20 Jahre verkürzt. Daher sind Interventionen zur Reduzierung von Entzündungen, Infektionen und Lungenschäden bei CF immer noch erforderlich.

Eine mögliche Intervention besteht darin, die Exposition von CF-Kindern gegenüber Luftverschmutzung zu verringern. Feinstaub (PM) sind mikroskopisch kleine Rußpartikel aus Benzin- und Dieselmotoremissionen; PM wird mit nachteiligen Auswirkungen auf die Atemwege bei Kindern in Verbindung gebracht. Kinder mit Mukoviszidose sind besonders anfällig für PM, aber bis heute gibt es keine Empfehlungen zur Reduzierung der Exposition, und der Mechanismus, der dieser Anfälligkeit zugrunde liegt, ist unklar.

Die persönliche Exposition von CF-Kindern gegenüber Feinstaub ist zurückzuführen auf: i) lokal erzeugte Quellen (relativ zur Nähe zu stark befahrenen Straßen) und ii) Hintergrundkonzentrationen (d. h. PM aus anderen Gebieten in die ganze Stadt geblasen). Obwohl ein Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und vermindertem Lungenfunktionswachstum bei gesunden Kindern gut belegt ist, ist der Zusammenhang mit CF-Lungenerkrankungen erst vor kurzem aufgetaucht. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Langzeitexposition von CF-Kindern gegenüber PM das Risiko einer Atemwegsinfektion mit Pseudomonas erhöht. Eine andere Studie ergab auch, dass eine kurzzeitige Hintergrundbelastung mit einem erhöhten Bedarf an Antibiotika bei Kindern und Erwachsenen mit CF verbunden ist. Die Notwendigkeit, die persönliche PM-Exposition der Patienten zu reduzieren, wurde vom Barts Health NHS Trust erkannt. In Zusammenarbeit mit dem Global Action Plan hat der Trust Tipps entwickelt, wie die persönliche Exposition von Erwachsenen gegenüber Luftverschmutzung reduziert werden kann. Zu diesen Tipps gehören Reisen außerhalb der Hauptverkehrszeiten, Routen mit geringer Luftverschmutzung (Karten werden bereitgestellt) und die Anmeldung bei der airText Luftverschmutzungs-Warn-App. Da Reisen außerhalb der Stoßzeiten für Schulkinder nicht machbar sind, sind kindgerechte Tipps dringend erforderlich.

Jüngste Forschungen bei Asthmapatienten deuten auf einen mutmaßlichen Mechanismus einer beeinträchtigten Entfernung von eingeatmetem Feinstaub hin. In der gesunden Lunge wird eingeatmetes PM schnell durch Atemwegsmakrophagen (AM) entfernt (phagozytiert). AM patrouillieren auf der Oberfläche von Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden; Nachdem sie PM aufgenommen haben, bewegen sie sich nach oben und aus der Lunge heraus. Somit wirken AM mit normaler phagozytischer Funktion sowohl zur Reduzierung der PM-Exposition anderer Atemwegszellen – einschließlich Epithelzellen – als auch zur Sicherstellung, dass sich PM nicht in der Lunge ansammeln. Die Menge an Kohlenstoffpartikeln in AM wurde früher verwendet, um die Auswirkungen von Langzeitwirkungen einer Exposition von gesunden Kindern und Erwachsenen zu bewerten. Die Menge an Ruß (BC) in AM spiegelt die intrinsische Kapazität von AM wider, PM zu entfernen (phagozytische Kapazität). AM-Kohlenstoff ist bei Erkrankungen wie schwerem Asthma, bei denen die AM-Phagozytenkapazität beeinträchtigt ist, signifikant niedriger. Darüber hinaus wurde eine Rolle für Prostaglandin E2 (PGE2) bei der Vermittlung einer beeinträchtigten Phagozytenfunktion bei Asthma identifiziert. Erstens unterdrückt PGE2 die AM-Phagozytose von urbanem PM in vitro; und zweitens hatten Kinder mit schwerem Asthma erhöhte PGE2-Metabolite im Urin. Die Verschiebung von inhaliertem PM weg von AM zu anderen Zellen hat das Potenzial, die Freisetzung von Interleukin-8 (IL-8) durch Epithelzellen zu stimulieren – ein Phänomen, das bei Mäusen beobachtet wurde, wo das Einatmen von nicht-entzündlichen Partikeln eine signifikante Neutrophilie der Atemwege erzeugt, wenn die phagozytische Funktion von AM ist beeinträchtigte.

Die Hypothese ist, dass ein beeinträchtigter Umgang mit eingeatmetem PM durch AM zur Anfälligkeit von Kindern mit CF gegenüber Luftverschmutzung beiträgt. Insbesondere ist die erhöhte Anfälligkeit für eingeatmetes PM bei Kindern mit CF auf eine PGE2-vermittelte Beeinträchtigung der AM-Phagozytose zurückzuführen. Die logische Folge ist, dass Kinder mit CF haben werden; i) verringerte Spiegel von AM-Kohlenstoff in vivo (was eine verringerte Phagozytose von eingeatmetem PM in vivo widerspiegelt), ii) verringerte Fähigkeit von AM, Kohlenstoff-PM in vitro zu phagozytieren, iii) erhöhte Metaboliten von PGE2 in den Atemwegen und im Urin und schließlich iv) da die PGE2-Produktion unter der Kontrolle des Enzyms Cyclooxygenase (COX, insbesondere COX-2) steht, haben CF-Atemwegszellen eine erhöhte COX-2-Expression, v) COX-Inhibitoren (z. Ibuprofen) sollte die PGE2-Produktion unterdrücken und theoretisch die AM-Funktion verbessern.

Nicht-zystische Fibrose-Bronchiektasie ist eine respiratorische Erkrankung mit multipler Ätiologie, wie z. B. angeborene Pathologie, Immunschwäche und primäre Ziliendyskinesie. Patienten mit Nicht-CF-Bronchiektasen zeigen ähnliche klinische Merkmale wie Patienten mit CF, Patienten mit beiden Zuständen werden mit ähnlichen Behandlungen behandelt, daher wird die Hypothese aufgestellt, dass das Obige auch für Kinder mit Nicht-CF-Bronchiektasen gilt.

Es gibt Hinweise darauf, dass einige Organismen in der Lage sind, sich in Atemwegsmakrophagen zu reproduzieren und dort anzusiedeln, ohne durch den traditionellen phagozytischen Weg zerstört zu werden. Häufig werden unwohle CF- und Nicht-CF-Bronchiektasenpatienten für intensive Antibiotikabehandlungen ins Krankenhaus eingeliefert, aber ein Teil ihrer Sputumproben ergibt kein Wachstum durch routinemäßige Krankenhauskultur. Diese Studie wird isolierte Atemwegsmakrophagen untersuchen und die darin enthaltenen Organismen identifizieren – falls vorhanden.

Klinische Daten:

Es gibt Beweise, die diese Hypothese stützen; i) Es wurde zuvor berichtet, dass die Phagozytose von inerten Latexkügelchen bei AM von CF-Erwachsenen beeinträchtigt ist (71 + 15 % Phagozytose bei Kontrollen vs. 23 + 9 % bei CF), ii) CF mit erhöhtem Atemwegs-PGE2 assoziiert ist und iii ) in einer Pilotstudie signifikant (p < 0,01) reduzierter AM-Kohlenstoff bei 6 CF-Kindern im Vergleich zu 6 gesunden Kontrollen (Mittelwert 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) gefunden.

Begründung:

Bisher wurde die Wirkung einer beeinträchtigten Aufnahme von PM durch AM auf andere Atemwegszellen nicht in vitro untersucht. Die Hypothese ist, dass in Co-Kulturen von menschlicher AM und Epithelzellen der Atemwege, die städtischen PM ausgesetzt sind, die PGE2-vermittelte Beeinträchtigung der Makrophagen-Phagozytose die epitheliale Freisetzung von IL-8 erhöht. Da AM außerdem eine Hauptquelle für Atemwegs-PGE2 ist, wird spekuliert, dass es bei AM von CF-Kindern eine erhöhte COX-2-Expression gibt. Somit ist die Unterdrückung der phagozytischen AM-Funktion bei CF ein autokriner Prozess; d.h. CF AM setzen mehr PGE2 frei – was wiederum die AM-Phagozytose unterdrückt. In dieser Studie werden Beweise für einen abnormalen Umgang mit PM durch AM von CF-Kindern gesucht und dies anhand von Kulturen menschlicher Atemwegszellen und Makrophagen modelliert.