Ilmansaasteet ja lapset, joilla on kystinen fibroosi

Tausta:

Kystinen fibroosi (CF) on yleisin perinnöllinen elämää lyhentävä hengitystiehäiriö, joka johtaa ennenaikaiseen kuolemaan toistuvien hengitystieinfektioiden ja tulehduksen seurauksena, mikä johtaa peruuttamattomiin keuhkovaurioihin. Vauvojen seulontaohjelma on pidentänyt eliniänodotetta, mutta CF-potilaiden elinikä on tällä hetkellä edelleen lyhentynyt 20 vuodella. Siten interventioita CF:n tulehduksen, infektion ja keuhkovaurion vähentämiseksi tarvitaan edelleen.

Yksi mahdollinen toimenpide on vähentää CF-lasten altistumista ilmansaasteille. Hiukkaset (PM) ovat bensiini- ja dieselmoottorien päästöistä peräisin olevia mikroskooppisia nokihiukkasia; PM liittyy haitallisiin hengityselinten terveysvaikutuksiin lapsilla. Lapset, joilla on kystinen fibroosi, ovat erityisen alttiita PM:lle, mutta tähän mennessä ei ole saatavilla neuvoja altistumisen vähentämiseksi, ja tämän haavoittuvuuden taustalla oleva mekanismi on epäselvä.

CF-lasten henkilökohtainen altistuminen hiukkasille johtuu: i) paikallisista lähteistä (suhteessa vilkkaiden teiden läheisyyteen) ja ii) taustapitoisuuksista (ts. PM puhallettiin koko kaupunkiin muilta alueilta). Vaikka yhteys ilmansaasteiden ja terveiden lasten keuhkojen toiminnan heikkenemisen välillä on vakiintunut, yhteys CF-keuhkosairauteen on ilmaantunut vasta äskettäin. Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että CF-lasten pitkäaikainen altistuminen PM:lle lisää Pseudomonasin aiheuttaman hengitystieinfektion riskiä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin myös, että lyhytaikainen taustasaaste liittyy lisääntyneeseen antibioottien tarpeeseen lapsilla ja aikuisilla, joilla on CF. Barts Health NHS Trust on tunnustanut tarpeen vähentää potilaiden henkilökohtaista altistumista PM:lle. Yhteistyössä Global Action Planin kanssa säätiö on kehittänyt vinkkejä siitä, kuinka vähentää aikuisten henkilökohtaista altistumista ilmansaasteille. Näihin vinkkeihin kuuluu matkustaminen ruuhka-aikojen ulkopuolella, vähäsaasteisten reittien käyttäminen (kartat mukana) ja airText ilmansaastevaroitussovellukseen rekisteröityminen. Koska ruuhka-ajan ulkopuolella matkustaminen ei ole koululaisille mahdollista, lapsiystävällisiä vinkkejä kaivataan kiireesti.

Viimeaikaiset astmapotilailla tehdyt tutkimukset viittaavat oletettuun mekanismiin sisäänhengitetyn PM:n heikentyneelle poistumiselle. Terveissä keuhkoissa hengitysteiden makrofagit (AM) poistavat (fagosytoosi) nopeasti sisäänhengitetyn PM:n. AM partioi hengitysteitä peittävien epiteelisolujen pintaa; Otettuaan PM:n ne liikkuvat ylös ja ulos keuhkoista. Siten AM, jolla on normaali fagosyyttinen toiminta, sekä vähentää PM-altistusta muille hengitystiesoluille - mukaan lukien epiteelisolut" - että varmistaa, että PM ei keräänty keuhkoihin. AM:n hiilihiukkasten määrää käytettiin aiemmin arvioimaan terveiden lasten ja aikuisten altistumisen pitkäaikaisvaikutuksia. Mustan hiilen (BC) määrä AM:ssä heijastaa AM:n luontaista kykyä poistaa hiukkasia (fagosyyttinen kapasiteetti). AM-hiili on merkittävästi pienempi sellaisissa olosuhteissa kuin vaikeassa astmassa, jossa AM-fagosyyttinen kapasiteetti on heikentynyt. Lisäksi on tunnistettu prostaglandiini E2:n (PGE2) rooli heikentyneen fagosyyttisen toiminnan välittämisessä astmassa. Ensinnäkin PGE2 suppressoi kaupunkien PM:n AM-fagosytoosia in vitro; ja toiseksi, vaikeaa astmaa sairastavilla lapsilla oli lisääntynyt virtsan PGE2-metaboliitit. Hengitetyn PM:n siirtyminen AM:stä muihin soluihin saattaa stimuloida epiteelisolujen interleukiini-8:n (IL-8) vapautumista – ilmiö, joka havaitaan hiirellä, jossa ei-inflammatoristen hiukkasten hengittäminen aiheuttaa merkittävää hengitysteiden neutrofiilia, kun AM:n fagosyyttinen toiminta on heikentynyt.

Oletuksena on, että AM:n heikentynyt hengitettyjen hiukkasten käsittely lisää CF-tautia sairastavien lasten alttiutta ilmansaasteille. Erityisesti CF-lasten lisääntynyt alttius sisäänhengitetylle PM:lle johtuu PGE2-välitteisestä AM-fagosytoosin heikkenemisestä. Seurauksena on, että CF:ää sairastavilla lapsilla on; i) AM-hiilen vähentyneet tasot in vivo (heijastaa sisäänhengitetyn PM:n vähentynyttä fagosytoosia in vivo), ii) AM:n vähentynyt kapasiteetti fagosytoosihiilen PM:ksi in vitro, iii) lisääntyneet PGE2-metaboliitit hengitysteissä ja virtsassa ja lopuksi iv) koska PGE2:n tuotanto on syklo-oksigenaasientsyymin (COX, erityisesti COX-2) säätelyn alaisena, CF-hengitystiesolut ovat lisänneet COX-2:n ilmentymistä, v) COX-estäjät (esim. Ibuprofeeni) pitäisi tukahduttaa PGE2:n tuotanto, mikä teoriassa parantaa AM-toimintoa.

Ei-kystinen fibroosi bronkiektaasi on hengityssairaus, jolla on useita syitä, kuten synnynnäinen patologia, immuunipuutos ja primaarinen ciliaarinen dyskinesia. Potilailla, joilla on ei-CF-keuhkoputkentulehdus, on samanlaisia ​​kliinisiä piirteitä kuin CF-potilailla, potilaita, joilla on jompikumpi sairaudesta, hoidetaan samanlaisilla hoidoilla, joten oletetaan, että edellä mainitut pätevät myös lapsiin, joilla on ei-CF-keuhkoputkentulehdus.

On ollut todisteita siitä, että jotkut organismit pystyvät lisääntymään ja oleskelemaan hengitysteiden makrofageissa ilman, että perinteinen fagosyyttireitti tuhoaa niitä. Usein sairaita CF- ja ei-CF-keuhkoputkentulehduspotilaita otetaan sairaalaan intensiivisiin antibioottihoitoihin, mutta osa heidän yskösnäytteistään ei tuota kasvua rutiininomaisella sairaalaviljelyllä. Tässä tutkimuksessa tutkitaan eristettyjä hengitysteiden makrofageja ja tunnistetaan sisällä olevat organismit - jos sellaisia ​​​​on.

Kliiniset tiedot:

Tämän hypoteesin tueksi on näyttöä; i) aiemmin on raportoitu, että inerttien lateksihelmien fagosytoosi on heikentynyt CF-aikuisten AM:ssä (71 + 15 % fagosytoosi verrokeissa vs. 23 + 9 % CF:ssä), ii) CF liittyy lisääntyneeseen hengitysteiden PGE2:een ja iii ) pilottitutkimuksessa merkitsevästi (p<0,01) vähentynyt AM-hiili 6 CF-lapsella verrattuna kuuteen terveeseen kontrolliin (keskiarvo 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) havaittiin.

Perustelut:

Tähän mennessä AM:n heikentyneen PM:n oton vaikutusta muihin hengitystiesoluihin ei ole tutkittu in vitro. Hypoteesi on, että ihmisen AM- ja hengitysteiden epiteelisolujen yhteisviljelmissä, jotka on alttiina kaupunki-PM:lle, PGE2-välitteinen makrofagifagosytoosin heikkeneminen lisää IL-8:n vapautumista epiteelisoluista. Lisäksi, koska AM ovat pääasiallinen hengitysteiden PGE2:n lähde, oletetaan, että COX-2:n ilmentyminen on lisääntynyt CF-lasten AM:ssä. Siten AM-fagosyyttisen toiminnan suppressio CF:ssä on autokriininen prosessi; eli CF AM vapauttaa enemmän PGE2:ta, mikä puolestaan ​​vaimentaa AM-fagosytoosia. Tässä tutkimuksessa haetaan todisteita CF-lasten AM:n PM:n epänormaalista käsittelystä ja mallinnetaan tätä käyttämällä ihmisen hengitystiesolujen ja makrofaagien viljelmiä.