Zanieczyszczenie powietrza a dzieci z mukowiscydozą

Tło:

Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą dziedziczną chorobą układu oddechowego skracającą życie, powodującą przedwczesną śmierć wtórną do nawracających infekcji i stanów zapalnych dróg oddechowych, prowadzącą do nieodwracalnego uszkodzenia płuc. Program badań przesiewowych w okresie niemowlęcym poprawił oczekiwaną długość życia, ale długość życia pacjentów z mukowiscydozą jest obecnie nadal skrócona o 20 lat. Dlatego nadal potrzebne są interwencje mające na celu zmniejszenie stanu zapalnego, infekcji i uszkodzenia płuc w mukowiscydozie.

Jedną z potencjalnych interwencji jest zmniejszenie narażenia dzieci z mukowiscydozą na zanieczyszczenie powietrza. Cząstki stałe (PM) to mikroskopijne cząstki sadzy pochodzące z emisji z silników benzynowych i wysokoprężnych; PM wiąże się z niekorzystnym wpływem na zdrowie układu oddechowego u dzieci. Dzieci z mukowiscydozą są szczególnie narażone na PM, ale jak dotąd nie ma dostępnych zaleceń dotyczących zmniejszania narażenia, a mechanizm leżący u podstaw tej wrażliwości jest niejasny.

Osobiste narażenie dzieci z mukowiscydozą na PM wynika z: i) źródeł generowanych lokalnie (w stosunku do bliskości ruchliwych dróg) oraz ii) stężeń w tle (tj. PM przeleciał nad całym miastem z innych rejonów). Chociaż związek między zanieczyszczeniem powietrza a zmniejszonym rozwojem funkcji płuc u zdrowych dzieci jest dobrze znany, związek z chorobą płuc z mukowiscydozą pojawił się dopiero niedawno. Niedawne badanie wykazało, że długotrwała ekspozycja dzieci z mukowiscydozą na PM zwiększa ryzyko zakażenia dróg oddechowych Pseudomonas. Inne badanie wykazało również, że krótkotrwałe zanieczyszczenie tła jest związane ze zwiększonym zapotrzebowaniem na antybiotyki u dzieci i dorosłych z mukowiscydozą. Potrzeba ograniczenia osobistego narażenia pacjentów na PM została uznana przez Barts Health NHS Trust. Współpracując z Global Action Plan, Trust opracował wskazówki, jak zmniejszyć osobiste narażenie dorosłych na zanieczyszczenie powietrza. Te wskazówki obejmują podróżowanie poza godzinami szczytu, wybieranie tras o niskim zanieczyszczeniu (dostarczone mapy) i rejestrację w aplikacji ostrzegającej o zanieczyszczeniu powietrza airText. Ponieważ dzieci w wieku szkolnym nie mogą podróżować poza godzinami szczytu, pilnie potrzebne są przyjazne dzieciom wskazówki.

Ostatnie badania z udziałem pacjentów z astmą sugerują przypuszczalny mechanizm upośledzonego usuwania wdychanego PM. W zdrowym płucu wdychany PM jest szybko usuwany (fagocytowany) przez makrofagi dróg oddechowych (AM). AM patroluje powierzchnię komórek nabłonkowych wyściełających drogi oddechowe; po wchłonięciu PM poruszają się w górę i wychodzą z płuc. Tak więc AM z normalną funkcją fagocytarną działa zarówno w celu zmniejszenia narażenia na PM innych komórek dróg oddechowych – w tym komórek nabłonka, jak i w celu zapewnienia, że ​​PM nie gromadzi się w płucach. Ilość cząstek węgla w AM była wcześniej wykorzystywana do oceny skutków długotrwałych skutków narażenia zdrowych dzieci i dorosłych. Ilość sadzy (BC) w AM odzwierciedla wewnętrzną zdolność AM do usuwania PM (zdolność fagocytarna). Węgiel AM jest znacznie niższy w stanach takich jak ciężka astma, w których upośledzona jest zdolność fagocytarna AM. Ponadto zidentyfikowano rolę prostaglandyny E2 (PGE2) w pośredniczeniu w upośledzonej funkcji fagocytarnej w astmie. Po pierwsze, PGE2 hamuje fagocytozę AM miejskiego PM in vitro; a po drugie, dzieci z ciężką astmą miały zwiększone stężenie metabolitów PGE2 w moczu. Przesunięcie wdychanego PM z dala od AM do innych komórek może potencjalnie stymulować uwalnianie interleukiny-8 (IL-8) przez komórki nabłonka - zjawisko obserwowane u myszy, gdzie wdychanie cząstek niezapalnych powoduje znaczną neutrofilię w drogach oddechowych, gdy funkcja fagocytarna AM jest upośledzony.

Hipotezą jest, że upośledzone obchodzenie się z wdychanym PM przez AM przyczynia się do podatności dzieci z mukowiscydozą na zanieczyszczenie powietrza. W szczególności zwiększona podatność na wdychany PM u dzieci z mukowiscydozą wynika z upośledzenia fagocytozy AM, w której pośredniczy PGE2. Konsekwencją jest to, że dzieci z mukowiscydozą będą miały; i) zmniejszone poziomy węgla AM in vivo (odzwierciedlające zmniejszoną fagocytozę wdychanego PM in vivo), ii) zmniejszona zdolność AM do fagocytozy PM węgla in vitro, iii) zwiększone metabolity PGE2 w drogach oddechowych i moczu, i wreszcie, iv) ponieważ produkcja PGE2 jest kontrolowana przez enzym cyklooksygenazę (COX, zwłaszcza COX-2), komórki CF mają zwiększoną ekspresję COX-2, v) inhibitory COX (np. Ibuprofen) powinien hamować produkcję PGE2, teoretycznie poprawiając funkcję AM.

Rozstrzenie oskrzeli niezwiązane z mukowiscydozą jest chorobą układu oddechowego o wielu etiologiach, takich jak patologia wrodzona, niedobór odporności i pierwotna dyskineza rzęsek. Pacjenci z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą wykazują podobne cechy kliniczne jak pacjenci z mukowiscydozą, pacjenci z każdym ze schorzeń są leczeni podobnie, dlatego przypuszcza się, że powyższe odnosi się również do dzieci z rozstrzeniami oskrzeli niezwiązanymi z mukowiscydozą.

Istnieją dowody na to, że niektóre organizmy są zdolne do rozmnażania się i przebywania w makrofagach dróg oddechowych bez niszczenia przez tradycyjny szlak fagocytarny. Często chorzy na mukowiscydozę i inne osoby z rozstrzeniem oskrzeli są przyjmowani do szpitala w celu intensywnej antybiotykoterapii, ale część ich próbek plwociny nie wykazuje wzrostu w rutynowej hodowli szpitalnej. Badanie to zbada izolowane makrofagi dróg oddechowych i zidentyfikuje znajdujące się w nich organizmy - jeśli takie są obecne.

Dane kliniczne:

Istnieją dowody na poparcie tej hipotezy; i) wcześniej informowano, że fagocytoza obojętnych kulek lateksowych jest upośledzona w AM od dorosłych z mukowiscydozą (71 + 15% fagocytozy w grupie kontrolnej w porównaniu z 23 + 9% w CF), ii), CF jest związane ze zwiększonym stężeniem PGE2 w drogach oddechowych, oraz iii ) w badaniu pilotażowym istotnie (p<0,01) zmniejszony węgiel AM u 6 dzieci z mukowiscydozą w porównaniu z 6 zdrowymi kontrolami (średnia 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01).

Racjonalne uzasadnienie:

Do tej pory wpływ upośledzonego wychwytu PM przez AM na inne komórki dróg oddechowych nie był badany in vitro. Hipoteza jest taka, że ​​we wspólnych hodowlach ludzkich AM i komórek nabłonka dróg oddechowych narażonych na miejskie PM, upośledzenie fagocytozy makrofagów, w której pośredniczy PGE2, zwiększa nabłonkowe uwalnianie IL-8. Ponadto, ponieważ AM są głównym źródłem PGE2 w drogach oddechowych, spekuluje się, że występuje zwiększona ekspresja COX-2 w AM u dzieci z mukowiscydozą. Tak więc supresja funkcji fagocytarnej AM w mukowiscydozie jest procesem autokrynnym; tj. CF AM uwalnia więcej PGE2 - co z kolei hamuje fagocytozę AM. W tym badaniu poszukiwane będą dowody na nieprawidłowe obchodzenie się z PM przez dzieci z mukowiscydozą i modelowanie tego za pomocą kultur ludzkich komórek dróg oddechowych i makrofagów.