Luchtvervuiling en kinderen met cystische fibrose

Achtergrond:

Cystic fibrosis (CF) is de meest voorkomende erfelijke levensverkortende ademhalingsaandoening, resulterend in vroegtijdig overlijden secundair aan terugkerende luchtweginfecties en -ontsteking, wat leidt tot onomkeerbare longschade. Het screeningsprogramma in de kindertijd heeft de levensverwachting verbeterd, maar de levensduur van CF-patiënten wordt momenteel nog steeds met 20 jaar verkort. Er zijn dus nog steeds interventies nodig om ontstekingen, infecties en longschade bij CF te verminderen.

Een mogelijke interventie is het verminderen van de blootstelling van CF-kinderen aan luchtverontreiniging. Fijnstof (PM) zijn microscopisch kleine roetdeeltjes die vrijkomen bij de uitstoot van benzine- en dieselmotoren; PM wordt in verband gebracht met nadelige gevolgen voor de gezondheid van de luchtwegen bij kinderen. Kinderen met cystische fibrose zijn bijzonder kwetsbaar voor PM, maar tot op heden is er geen advies beschikbaar om de blootstelling te verminderen en het mechanisme dat aan deze kwetsbaarheid ten grondslag ligt, is onduidelijk.

Persoonlijke blootstelling van CF-kinderen aan PM is het gevolg van: i) lokaal gegenereerde bronnen (ten opzichte van de nabijheid van drukke wegen) en ii) achtergrondconcentraties (d.w.z. PM waaide vanuit andere gebieden over de hele stad). Hoewel een verband tussen luchtverontreiniging en verminderde groei van de longfunctie bij gezonde kinderen duidelijk is vastgesteld, is het verband met CF-longziekte pas recentelijk aan het licht gekomen. Uit een recent onderzoek is gebleken dat langdurige blootstelling van CF-kinderen aan PM het risico op luchtweginfectie met Pseudomonas verhoogt. Een andere studie toonde ook aan dat achtergrondvervuiling op korte termijn in verband wordt gebracht met een verhoogde behoefte aan antibiotica bij kinderen en volwassenen met CF. De noodzaak om de persoonlijke blootstelling van patiënten aan PM te verminderen is erkend door Barts Health NHS Trust. In samenwerking met Global Action Plan heeft de Trust tips ontwikkeld om de persoonlijke blootstelling van volwassenen aan luchtverontreiniging te verminderen. Deze tips omvatten reizen buiten de spitsuren, het nemen van routes met weinig vervuiling (kaarten meegeleverd) en aanmelden bij de airText-app voor luchtvervuilingswaarschuwing. Aangezien reizen buiten de spits voor schoolgaande kinderen niet haalbaar is, zijn kindvriendelijke tips dringend nodig.

Recent onderzoek bij astmapatiënten suggereert een vermeend mechanisme van verminderde verwijdering van ingeademd PM. In de gezonde long wordt ingeademd PM snel verwijderd (gefagocyteerd) door luchtwegmacrofagen (AM). AM patrouilleert over het oppervlak van epitheelcellen langs de luchtwegen; na het opnemen van PM gaan ze omhoog en uit de long. AM met een normale fagocytische functie werkt dus om zowel de PM-blootstelling van andere luchtwegcellen - inclusief epitheelcellen - te verminderen en ervoor te zorgen dat PM zich niet ophoopt in de longen. De hoeveelheid koolstofdeeltjes in AM werd eerder gebruikt om de effecten van langetermijneffecten van blootstelling van gezonde kinderen en volwassenen te beoordelen. De hoeveelheid zwarte koolstof (BC) in AM weerspiegelt het intrinsieke vermogen van AM om PM te verwijderen (fagocytische capaciteit). AM-koolstof is aanzienlijk lager bij aandoeningen zoals ernstige astma, waarbij de AM-fagocytische capaciteit is aangetast. Bovendien is een rol voor prostaglandine E2 (PGE2) bij het mediëren van verminderde fagocytische functie bij astma geïdentificeerd. Ten eerste onderdrukt PGE2 AM-fagocytose van stedelijke PM in vitro; en ten tweede hadden kinderen met ernstige astma verhoogde PGE2-metabolieten in de urine. Verschuiving van ingeademd PM weg van AM naar andere cellen heeft het potentieel om de afgifte van interleukine-8 (IL-8) door epitheelcellen te stimuleren - een fenomeen waargenomen bij muizen, waar inademing van niet-inflammatoire deeltjes significante luchtwegneutrofilie veroorzaakt wanneer AM fagocytische functie is verzwakt.

De hypothese is dat een slechte omgang met ingeademd PM door AM bijdraagt ​​aan de kwetsbaarheid van kinderen met CF voor luchtverontreiniging. In het bijzonder is de verhoogde kwetsbaarheid voor geïnhaleerde PM bij kinderen met CF te wijten aan PGE2-gemedieerde verslechtering van AM-fagocytose. Het gevolg is dat kinderen met CF zullen hebben; i) verlaagde niveaus van AM-koolstof in vivo (weerspiegeling van verminderde fagocytose van geïnhaleerd PM in vivo), ii) verminderd vermogen van AM om koolstof-PM in vitro te fagocyteren, iii) verhoogde metabolieten van PGE2 in de luchtwegen en urine, en tot slot, iv) aangezien de productie van PGE2 onder controle staat van het enzym cyclo-oxygenase (COX, vooral COX-2), hebben CF-luchtwegcellen een verhoogde COX-2-expressie, v) COX-remmers (bijv. Ibuprofen) zou de productie van PGE2 moeten onderdrukken, wat in theorie de AM-functie verbetert.

Niet-cystische fibrose-bronchiëctasie is een respiratoire aandoening met meerdere etiologieën, zoals congenitale pathologie, immunodeficiëntie en primaire ciliaire dyskinesie. Patiënten met niet-CF-bronchiëctasie vertonen vergelijkbare klinische kenmerken als patiënten met CF; patiënten met beide aandoeningen worden behandeld met vergelijkbare behandelingen. Daarom wordt verondersteld dat het bovenstaande ook van toepassing is op kinderen met niet-CF-bronchiëctasie.

Er zijn aanwijzingen dat sommige organismen in staat zijn zich te reproduceren en te verblijven in macrofagen van de luchtwegen zonder te worden vernietigd door de traditionele fagocytische route. Vaak worden zieke CF- en niet-CF-bronchiëctasiepatiënten opgenomen in het ziekenhuis voor intensieve antibioticabehandelingen, maar een deel van hun sputummonsters levert geen groei op door routinematige ziekenhuiskweek. Deze studie zal geïsoleerde macrofagen in de luchtwegen onderzoeken en de organismen binnenin identificeren - als die aanwezig zijn.

Klinische gegevens:

Er zijn aanwijzingen om deze hypothese te ondersteunen; i) eerder werd gemeld dat fagocytose van inerte latexkorrels is aangetast bij AM van CF-volwassenen (71 + 15% fagocytose bij controles vs. 23 + 9% bij CF), ii), CF wordt geassocieerd met een verhoogde luchtweg-PGE2, en iii ) in een pilotstudie, significant (p<0,01) verminderde AM-koolstof bij 6 CF-kinderen in vergelijking met 6 gezonde controles (gemiddeld 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) gevonden.

Grondgedachte:

Tot op heden is het effect van verminderde opname van PM door AM op andere luchtwegcellen niet in vitro onderzocht. De hypothese is dat in co-culturen van menselijke AM- en luchtwegepitheelcellen die zijn blootgesteld aan stedelijke PM, PGE2-gemedieerde verslechtering van macrofaagfagocytose de epitheelafgifte van IL-8 verhoogt. Bovendien, aangezien AM een belangrijke bron van PGE2 in de luchtwegen is, wordt gespeculeerd dat er een verhoogde COX-2-expressie is in AM van CF-kinderen. De onderdrukking van de AM-fagocytische functie bij CF is dus een autocrien proces; d.w.z. CF AM laat meer PGE2 vrij - wat op zijn beurt AM-fagocytose onderdrukt. In deze studie zal het bewijs worden gezocht voor abnormale behandeling van PM door AM van CF-kinderen, en zal dit worden gemodelleerd met behulp van culturen van menselijke luchtwegcellen en macrofagen.