Luftforurening og børn med cystisk fibrose

Baggrund:

Cystisk fibrose (CF) er den mest almindelige arvelige, livsforkortende luftvejstilstand, der resulterer i for tidlig død sekundært til tilbagevendende luftvejsinfektioner og betændelse, hvilket fører til irreversibel lungeskade. Screeningsprogrammet i spædbørn har forbedret den forventede levetid, men levetiden for CF-patienter er stadig reduceret med 20 år på nuværende tidspunkt. Derfor er der stadig behov for indgreb for at reducere inflammation, infektion og lungeskader ved CF.

En potentiel intervention er at reducere eksponeringen af ​​CF-børn for luftforurening. Partikler (PM) er mikroskopiske sodpartikler fra benzin- og dieselmotoremissioner; PM er forbundet med negative respiratoriske sundhedseffekter hos børn. Børn med cystisk fibrose er særligt sårbare over for PM, men til dato er der ingen råd om eksponeringsreduktion tilgængelig, og mekanismen bag denne sårbarhed er uklar.

Personlig eksponering af CF-børn for PM skyldes: i) lokalt genererede kilder (i forhold til nærheden til trafikerede veje) og ii) baggrundskoncentrationer (dvs. PM blæst over hele byen fra andre områder). Selvom en sammenhæng mellem luftforurening og nedsat lungefunktionsvækst hos raske børn er veletableret, er sammenhængen med CF-lungesygdom først for nylig dukket op. En nylig undersøgelse viste, at langvarig eksponering af CF-børn for PM øger risikoen for luftvejsinfektion med Pseudomonas. En anden undersøgelse fandt også, at kortvarig baggrundsforurening er forbundet med øget behov for antibiotika hos børn og voksne med CF. Behovet for at reducere patienters personlige eksponering for PM er blevet anerkendt af Barts Health NHS Trust. I samarbejde med Global Action Plan har Trust udviklet tips til, hvordan man kan reducere voksnes personlige eksponering for luftforurening. Disse tips inkluderer at rejse uden for myldretiden, tage ruter med lav forurening (medfølger kort) og tilmelde dig airText-app til advarsel om luftforurening. Da det ikke er muligt at rejse uden for myldretiden for skolebørn, er der et akut behov for børnevenlige tips.

Nyere forskning i astmapatienter tyder på en formodet mekanisme for nedsat fjernelse af inhaleret PM. I den raske lunge fjernes inhaleret PM hurtigt (fagocyteres) af luftvejsmakrofager (AM). AM patruljerer overfladen af ​​epitelceller, der beklæder luftvejene; efter at have taget PM, bevæger de sig op og ud af lungen. Således virker AM med normal fagocytisk funktion til både at reducere PM-eksponering af andre luftvejsceller - herunder epitelceller, og for at sikre at PM ikke ophobes i lungen. Mængden af ​​kulstofpartikler i AM blev tidligere brugt til at vurdere virkningerne af langtidseffekter af eksponering af raske børn og voksne. Mængden af ​​sort kulstof (BC) i AM afspejler AMs iboende kapacitet til at fjerne PM (fagocytisk kapacitet). AM-kulstof er signifikant lavere under tilstande som svær astma, hvor AM fagocytisk kapacitet er svækket. Desuden er en rolle for prostaglandin E2 (PGE2) i mediering af nedsat fagocytisk funktion ved astma blevet identificeret. For det første undertrykker PGE2 AM-fagocytose af urban PM in vitro; og for det andet havde børn med svær astma øgede PGE2-metabolitter i urinen. Skift af inhaleret PM væk fra AM til andre celler har potentiale til at stimulere interleukin-8 (IL-8) frigivelse af epitelceller - et fænomen observeret hos mus, hvor inhalation af ikke-inflammatoriske partikler producerer betydelig luftvejsneutrofili, når AM fagocytisk funktion er svækket.

Hypotesen er, at nedsat håndtering af inhaleret PM af AM bidrager til sårbarhed hos børn med CF over for luftforurening. Specifikt skyldes øget sårbarhed over for inhaleret PM hos børn med CF PGE2-medieret svækkelse af AM-fagocytose. Konsekvensen er, at børn med CF vil have; i) reducerede niveauer af AM-kulstof in vivo (som afspejler reduceret fagocytose af inhaleret PM in vivo), ii) reduceret kapacitet af AM til at fagocytere kulstof-PM in vitro, iii) øgede metabolitter af PGE2 i luftvejene og urinen, og endelig iv) da PGE2-produktion er under kontrol af enzymet cyclooxygenase (COX, især COX-2), har CF-luftvejsceller øget COX-2-ekspression, v) COX-hæmmere (f.eks. Ibuprofen) bør undertrykke PGE2-produktionen, hvilket teoretisk forbedrer AM-funktionen.

Ikke-cystisk fibrose bronkiektasi er en respiratorisk tilstand med flere ætiologier såsom medfødt patologi, immundefekt og primær ciliær dyskinesi. Patienter med non-CF bronkiektasi viser lignende kliniske træk som dem med CF, patienter med begge tilstande behandles med lignende behandlinger, det antages derfor, at ovenstående også gælder for børn med non-CF bronkiektasi.

Der har været beviser for, at nogle organismer er i stand til at reproducere og opholde sig i luftvejsmakrofager uden at blive ødelagt af den traditionelle fagocytiske vej. Ofte bliver syge CF- og ikke-CF-bronkiektasipatienter indlagt på hospitalet til intensive antibiotikabehandlinger, men en del af deres sputumprøver giver ingen vækst ved rutinemæssig hospitalskultur. Denne undersøgelse vil udforske isolerede luftvejsmakrofager og identificere organismerne i - hvis nogen er til stede.

Kliniske data:

Der er beviser for at understøtte denne hypotese; i) det er tidligere rapporteret, at fagocytose af inerte latexperler er svækket i AM fra CF voksne (71 + 15 % fagocytose hos kontroller vs. 23 + 9 % i CF), ii), CF er forbundet med øget luftvejs-PGE2, og iii ) i et pilotstudie, signifikant (p<0,01) reduceret AM-kulstof hos 6 CF-børn sammenlignet med 6 raske kontroller (gennemsnit 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) blev fundet.

Begrundelse:

Til dato er virkningen af ​​forringet optagelse af PM af AM på andre luftvejsceller ikke blevet undersøgt in vitro. Hypotesen er, at i co-kulturer af humane AM- og luftvejsepitelceller udsat for urban PM, øger PGE2-medieret svækkelse af makrofagfagocytose epitelfrigivelse af IL-8. Da AM er en væsentlig kilde til PGE2 i luftvejene, spekuleres det desuden i, at der er øget COX-2-ekspression i AM fra CF-børn. Undertrykkelse af AM fagocytisk funktion i CF er således en autokrin proces; dvs. CF AM frigiver mere PGE2 - hvilket igen undertrykker AM fagocytose. I denne undersøgelse vil der blive søgt beviser for abnorm håndtering af PM af AM fra CF-børn og modellere dette ved hjælp af kulturer af humane luftvejsceller og makrofager.