Légszennyezés és cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek

Háttér:

A cisztás fibrózis (CF) a leggyakoribb örökletes, az élettartamot megrövidítő légúti betegség, amely a visszatérő légúti fertőzések és gyulladások miatti idő előtti halálhoz vezet, és visszafordíthatatlan tüdőkárosodáshoz vezet. A csecsemőkori szűrési program javította a várható élettartamot, de a CF-betegek élettartama jelenleg is 20 évvel csökken. Ezért továbbra is szükség van a CF-ben a gyulladás, fertőzés és tüdőkárosodás csökkentésére irányuló beavatkozásokra.

Az egyik lehetséges beavatkozás a CF-es gyermekek légszennyezettségének csökkentése. A részecskék (PM) a benzin- és dízelmotorok kibocsátásából származó mikroszkopikus koromrészecskék; A PM összefüggésbe hozható a gyermekek légúti egészségére gyakorolt ​​káros hatásokkal. A cisztás fibrózisban szenvedő gyermekek különösen érzékenyek a PM-re, de a mai napig nem áll rendelkezésre az expozíció csökkentésére vonatkozó tanács, és a sérülékenység mögött meghúzódó mechanizmus nem világos.

A CF-gyermekek személyi expozíciója a PM-nek az alábbiaknak köszönhető: i) helyileg generált források (a forgalmas utak közelségéhez képest) és ii) háttérkoncentrációk (pl. A PM más területekről az egész városra fújt). Bár a levegőszennyezés és az egészséges gyermekek tüdőfunkció-növekedésének csökkenése közötti kapcsolat jól megalapozott, a CF tüdőbetegséggel való kapcsolat csak nemrégiben derült ki. Egy nemrégiben készült tanulmány megállapította, hogy a CF-es gyermekek hosszú távú PM-nek való kitettsége növeli a Pseudomonas okozta légúti fertőzés kockázatát. Egy másik tanulmány azt is megállapította, hogy a rövid távú háttérszennyezés a CF-ben szenvedő gyermekek és felnőttek antibiotikum-szükségletének növekedésével jár. A Barts Health NHS Trust felismerte, hogy csökkenteni kell a betegek személyes PM-expozícióját. A Globális Akciótervvel együttműködve a Trust tippeket dolgozott ki arra vonatkozóan, hogyan csökkenthető a felnőttek személyes kitettsége a levegőszennyezésnek. Ezek a tippek magukban foglalják a csúcsidőn kívüli utazást, az alacsony szennyezettségű útvonalakat (térkép mellékelve), és az airText légszennyezésre figyelmeztető alkalmazásra való feliratkozást. Mivel a csúcsidőn kívüli utazás az iskolások számára nem kivitelezhető, sürgősen szükség van gyermekbarát tanácsokra.

Az asztmás betegeken végzett legújabb kutatások a belélegzett PM károsodott eltávolításának feltételezett mechanizmusára utalnak. Az egészséges tüdőben a belélegzett PM-et a légúti makrofágok (AM) gyorsan eltávolítják (fagocitizálják). AM a légutakat bélelő hámsejtek felszínén járőrözik; a PM felvétele után felfelé mozdulnak és kilépnek a tüdőből. Így a normál fagocita funkciójú AM egyrészt csökkenti más légúti sejtek PM-expozícióját - beleértve a hámsejteket is, másrészt biztosítja, hogy a PM ne halmozódjon fel a tüdőben. Az AM-ben lévő szénrészecskék mennyiségét korábban az egészséges gyermekek és felnőttek expozíciójának hosszú távú hatásainak értékelésére használták. Az AM-ben lévő fekete szén (BC) mennyisége tükrözi az AM belső képességét a PM eltávolítására (fagocita kapacitás). Az AM szén szignifikánsan alacsonyabb olyan állapotokban, mint például a súlyos asztma, ahol az AM fagocita kapacitása károsodott. Ezenkívül azonosították a prosztaglandin E2 (PGE2) szerepét a károsodott fagocita funkció közvetítésében asztmában. Először is, a PGE2 elnyomja a városi PM AM fagocitózisát in vitro; másodszor, a súlyos asztmában szenvedő gyermekeknél megnövekedett a vizelet PGE2 metabolitja. Az inhalált PM-nek az AM-ről más sejtekre való eltolódása serkentheti az interleukin-8 (IL-8) felszabadulását a hámsejtekben – ezt a jelenséget egereknél figyelték meg, ahol a nem gyulladásos részecskék belélegzése jelentős légúti neutrofiliát okoz, ha az AM fagocita funkciója van. károsodott.

A hipotézis az, hogy a belélegzett PM károsodott kezelése az AM által hozzájárul a CF-ben szenvedő gyermekek légszennyezéssel szembeni sebezhetőségéhez. Pontosabban, a CF-ben szenvedő gyermekek inhalációs PM-vel szembeni fokozott sebezhetősége az AM fagocitózis PGE2 által közvetített károsodásának köszönhető. Ennek az a következménye, hogy a CF-ben szenvedő gyermekeknek ez lesz; i) csökkent AM-szénszint in vivo (az inhalált PM csökkent fagocitózisát tükrözi in vivo), ii) az AM csökkent kapacitása a szén-PM fagocitózására in vitro, iii) megnövekedett PGE2 metabolitok mennyisége a légutakban és a vizeletben, és végül iv. mivel a PGE2 termelés a ciklooxigenáz enzim (COX, különösen a COX-2) szabályozása alatt áll, a CF légúti sejtek fokozott COX-2 expressziót mutatnak, v) COX-gátlók (pl. Az ibuprofen) gátolja a PGE2 termelést, elméletileg javítva az AM funkciót.

A nem cisztás fibrózisos bronchiectasia több etiológiájú légúti állapot, mint például veleszületett patológia, immunhiány és primer ciliáris dyskinesia. A nem CF bronchiectasisban szenvedő betegek hasonló klinikai tüneteket mutatnak, mint a CF-ben szenvedők, mindkét betegségben szenvedő betegeket hasonló kezelésekkel kezelik, ezért feltételezhető, hogy a fentiek a nem CF-es bronchiectasisban szenvedő gyermekekre is vonatkoznak.

Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy egyes organizmusok képesek szaporodni és a légúti makrofágokban tartózkodni anélkül, hogy a hagyományos fagocita útvonal elpusztítaná őket. Gyakran rosszullétben szenvedő CF-es és nem CF-es bronchiectasisos betegeket intenzív antibiotikum-kezelésre helyeznek be a kórházba, de köpetmintáik egy része nem mutat növekedést a rutin kórházi tenyésztéssel. Ez a tanulmány izolált légúti makrofágokat tár fel, és azonosítja a benne lévő organizmusokat – ha vannak ilyenek.

Klinikai adatok:

Vannak bizonyítékok, amelyek alátámasztják ezt a hipotézist; i) korábban arról számoltak be, hogy az inert latex gyöngyök fagocitózisa károsodott AM-ben CF felnőtteknél (71 + 15% fagocitózis a kontrollokban, vs. 23 + 9% CF-ben), ii) a CF fokozott légúti PGE2-vel és iii. ) egy pilot vizsgálatban szignifikánsan (p<0,01) csökkent AM széntartalom 6 CF-es gyermeknél 6 egészséges kontrollhoz képest (átlag 0 vs. 0,3 + 0,05, μm2 p<0,01) találtunk.

Indoklás:

A mai napig nem vizsgálták in vitro az AM általi károsodott PM-felvétel más légúti sejtekre gyakorolt ​​hatását. A hipotézis az, hogy a városi PM-nek kitett humán AM és légúti hámsejtek együttes tenyészeteiben a makrofág fagocitózis PGE2 által közvetített károsodása növeli az IL-8 epiteliális felszabadulását. Továbbá, mivel az AM a légúti PGE2 fő forrása, feltételezhető, hogy a CF-es gyermekek AM-jában fokozott a COX-2 expresszió. Így az AM fagocita funkciójának elnyomása CF-ben autokrin folyamat; azaz A CF AM több PGE2-t szabadít fel, ami viszont elnyomja az AM fagocitózist. Ebben a tanulmányban bizonyítékokat keresünk a CF-es gyermekek AM általi PM általi abnormális kezelésére, és ezt humán légúti sejt- és makrofágtenyészetekkel modellezik.