脳に転移した黒色腫患者の治療におけるペムブロリズマブとの低用量イピリムマブ

包含基準:

• 平均余命 > 12 週間。
• 被験者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IEC（治験審査委員会/独立倫理委員会）が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
• 被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、実験室試験、および研究のその他の要件に進んで従うことができなければなりません。
• -脳に測定可能な転移を伴う組織学的に確認された悪性黒色腫（> = 0.5 cm）。
• 以前に局所療法で治療されていない、少なくとも1つの測定可能な頭蓋内標的病変（この病変に対する以前の定位放射線手術[SRS]なし）。 最大直径 >= 0.5 cm、しかし =< 3 cm (造影 MRI で測定)。

• パラフィン ブロックの代表的なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本 (ブロックが望ましい)、または腫瘍 PD-L1 発現のテスト用の関連付けられた病理学レポートを含む少なくとも 4 つの未染色スライド:

  • 腫瘍組織は、生存可能な腫瘍の総含有量に基づいて、高品質である必要があります。
  • 組織標本を持っていない患者は、スクリーニング期間中に生検を受けることがあります。 許容されるサンプルには、深部腫瘍組織のコア針生検、または皮膚、皮下、または粘膜病変の切除、切開、パンチ、または鉗子生検が含まれます。
  • 骨転移からの腫瘍組織は、PD-L1 発現について評価できないため、受け入れられません。
  • ただし、生検を繰り返すことができず、利用可能なアーカイブ組織がない場合でも、患者は登録される可能性があります
• 完全に回復し、神経学的後遺症がなく、測定可能な病変が残っている場合は、以前の定位放射線治療 (SRT) および最大 5 MBM の切除が許可されます。 以前に照射された病変の成長または変化は、測定可能とは見なされません。 以前に切除された病変の腔内の再成長は、測定可能とは見なされません。 注：脳病変に対する以前のSRTまたは以前の切除は、この研究の投与開始の2週間以上前に行われている必要があります。
• 非中枢神経系 (非 CNS) への事前の放射線照射は許可されており、治療開始のためのウォッシュアウト期間は必要ありません。
• 被験者は、転移性脳病変に関連する神経学的徴候および症状がなく、プロトコル療法を開始する前の 10 日間に全身性コルチコステロイド療法を必要としていない、または受けていてはなりません。
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) のパフォーマンスステータス =< 1。
• -好中球の絶対数>= 1500 / uL。
• 血小板 >= 100,000/uL。
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL または >= 5.6 mmol/L。
• クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) または測定または計算されたクレアチニン クリアランス >= 30 L/分、クレアチニン レベル > 1.5 x 機関 ULN。 GFR (糸球体濾過率) は、クレアチニンまたは CrCl (クレアチニンクリアランス) の代わりに使用することもできます。
• 総ビリルビン =< 1.5 ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベル > 1.5 x ULN の参加者の ULN。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 x ULN（肝転移のある参加者の場合は= <5 x ULN）。
• -国際正規化比（INR）ORプロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 x ULN 参加者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある場合。
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、授乳中であってはならず、投与開始前の 3 日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。 彼女は、妊娠検査が陰性の時点から治験薬の最終投与後120日まで、許容される避妊法を使用することに同意しなければなりません。 WOCBP は、プロトコルの避妊ガイダンスに従うことに同意する必要があります。 注: 女性の参加者は、プロトコルで定義されている出産の可能性のある女性でない場合、参加する資格があります。
• 妊娠可能な男性は、治験薬の投与中および治験薬の最終投与後 120 日以内にプロトコルに記載されている許容可能な避妊法を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
• -以前または同時の癌治療に関連するすべての毒性は、研究治療の投与前に解決する必要があります（=<グレード1またはベースラインまで）。
• 生理的代替のためのステロイドは許可されています。

除外基準:

• -既知の軟膜病変の病歴（腰椎穿刺は必要ありません）。
• -この研究の投与開始前2週間以内の以前の定位または高等角放射線療法。 定位放射線治療の照射野に脳指標病変が含まれていてはならないことに注意してください。
• -以前にSRTで治療された被験者 > 脳の5つの病変
• 脳病変のサイズ > 3 cm。

• -以前のチェックポイント阻害剤療法。 許容される前治療：分子標的薬、IFN-・およびイピリムマブを含む承認された補助療法。

  • アジュバント療法またはネオアジュバント療法としてイピリムマブを投与された患者は、この研究で投与を受ける前に6か月のウォッシュアウトが必要です。
  • コホート A: アジュバント設定での以前の抗 PD は許可されますが、ウォッシュアウト期間は 6 か月です。
  • コホートBの場合：過去に抗PD-1またはPDL-1のいずれかを受けた切除不能な転移性黒色腫の患者が適格です。 ウォッシュアウト期間は最低 3 週間。
• -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています。
• 研究療法または評価を完全に順守できないと判断された主要な医学的、神経学的または精神医学的状態を有する被験者は、登録されるべきではありません。

• -潜在的に根治的な治療が2年間悪性腫瘍の証拠なしで完了していない限り、被験者には2番目の悪性腫瘍の病歴があります。 注: 所要時間は、表在性膀胱がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの治療に成功した参加者には適用されません。 -以前の悪性腫瘍が完全に治療され、2年以上病気の証拠がない被験者は適格です。

  • 皮膚がんの除外: 基底細胞がんおよび扁平上皮がんは、治療前に切除する必要がないことに注意してください。 （治療開始後に切除が可能です）。
• -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸（RNA）[定性的]が検出される）の既知の病歴があるか、陽性である. 注: 既知の履歴がない場合は、適格性を判断するためにテストを実行する必要があります。 C 型肝炎抗体 (Ab) 検査は、HCV RNA が標準治療の一部ではない国でのスクリーニング目的で許可されています。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。
• コルチコステロイドの使用は、生理学的補充のためにステロイドを服用している患者を除いて、治療開始前の 10 日間 (デキサメタゾンの予想される半減期の 5 倍に基づく) 許可されていません。 代替コルチコステロイド療法が使用されている場合は、研究治療を開始する前にウォッシュアウト期間を決定するために、スポンサーの医療モニターと相談する必要があります。
• -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 研究開始から14日以内。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイド用量 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• -以前のイピリムマブアジュバント療法に関連する生命を脅かす毒性の病歴がある被験者 標準的な対策で再発する可能性が低いものを除く（例： 副腎クリーゼ後のホルモン補充）。
• -主要な外科的処置、開腹生検（皮膚がんの切除を除く）、または治験薬の開始から14日以内の重大な外傷（創傷が治癒していない限り）または研究中の大手術の必要性の予測。
• 治癒しない傷、潰瘍、または骨折。
• 授乳中または妊娠中の女性。
• -制御されていない併発疾患（すなわち、活動性感染> =グレード2）または治験責任医師の意見では、研究のエンドポイントまたは被験者の参加能力を妨げると思われる併発状態。
• -臨床的に重要な心疾患またはうっ血性心不全の病歴>ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス2。被験者は不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）または過去3か月以内の新規発症狭心症または過去6以内の心筋梗塞があってはなりません月。
• -イピリムマブおよびペムブロリズマブの初回投与から14日以内（または5半減期のいずれか長い方）に治験薬を使用。
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする非感染性肺炎の病歴があります。