Lavdosis Ipilimumab med Pembrolizumab til behandling af patienter med melanom, der har spredt sig til hjernen

Inklusionskriterier:

• Forventet levetid > 12 uger.
• Emner skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
• Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.
• Histologisk bekræftet malignt melanom med målbare metastaser i hjernen (>= 0,5 cm).
• Mindst én målbar intrakraniel mållæsion, som tidligere ikke blev behandlet med lokal terapi (ingen forudgående stereotaktisk radiokirurgi [SRS] til denne læsion). Største diameter på >= 0,5 cm, men =< 3 cm som bestemt ved kontrastforstærket MR.

• Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) ELLER mindst 4 ufarvede objektglas med en tilhørende patologirapport til test af tumor PD-L1-ekspression:

  • Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold.
  • Patienter, der ikke har vævsprøver, kan gennemgå en biopsi i løbet af screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kerne-nåle-biopsier til dybt tumorvæv eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner.
  • Tumorvæv fra knoglemetastaser er ikke evaluerbart for PD-L1-ekspression og er derfor ikke acceptabelt.
  • Men hvis gentagen biopsi ikke er mulig, og der ikke er tilgængeligt arkivvæv, kan patienten stadig blive tilmeldt
• Forudgående stereotaktisk strålebehandling (SRT) og forudgående excision på op til 5 MBM er tilladt, hvis der har været fuldstændig bedring, uden neurologiske følgesygdomme, og der er målbare læsioner tilbage. Vækst eller ændring i en læsion, der tidligere er blevet bestrålet, vil ikke blive betragtet som målbar. Genvækst i hulrummet af tidligere udskåret læsion vil ikke blive betragtet som målbar. Bemærk: Enhver tidligere SRT til hjernelæsioner eller tidligere excision skal have fundet sted >= 2 uger før start af dosering for denne undersøgelse.
• Forudgående stråling til det ikke-centrale nervesystem (ikke-CNS) er tilladt og kræver ikke en udvaskningsperiode for behandlingsstart.
• Forsøgspersoner skal være fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske hjernelæsioner og må ikke have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling i de 10 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus =< 1.
• Absolut neutrofiltal >= 1500/uL.
• Blodplader >= 100.000/uL.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L.
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance >= 30 L/min med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN. GFR (glomerulær filtrationshastighed) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl (kreatininclearance).
• Total bilirubin =< 1,5 ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser).
• Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af dosering. Hun skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. WOCBP skal acceptere at overholde præventionsvejledningen i protokollen. Bemærk: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er en kvinde i den fødedygtige alder som defineret af protokollen.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode som beskrevet i protokollen, mens de er på studielægemidlet og op til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og også afstå fra at donere sæd i denne periode.
• Al associeret toksicitet fra tidligere eller samtidig cancerbehandling skal være løst (til =< grad 1 eller baseline) før administration af studiebehandlingen.
• Steroider til fysiologisk erstatning er tilladt.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med kendt leptomeningeal involvering (lumbalpunktur ikke påkrævet).
• Tidligere stereotaktisk eller meget konform strålebehandling inden for 2 uger før start af dosering til denne undersøgelse. Bemærk, at det stereotaktiske stråleterapifelt ikke må have inkluderet hjerneindekslæsioner.
• Individer tidligere behandlet med SRT > 5 læsioner i hjernen
• Hjernelæsionsstørrelse > 3 cm.

• Forudgående checkpoint-hæmmerbehandling. Tilladt forudgående terapi: Godkendte adjuverende terapier, som kan omfatte molekylært målrettede midler, IFN-· og ipilimumab.

  • Patienter, der fik ipilimumab som adjuverende eller neoadjuverende terapi, skal have en 6 måneders udvaskning, før de får nogen dosering i denne undersøgelse.
  • Kohorte A: Forudgående anti-PD i adjuverende indstilling er tilladt, men udvaskningsperioden er 6 måneder.
  • For kohorte B: Patienter med inoperabelt metastatisk melanom, som tidligere har modtaget enten anti-PD-1 eller PDL-1, er kvalificerede. Udvaskningsperiode minimum 3 uger.
• Personer med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Forsøgspersoner med alvorlig medicinsk, neurologisk eller psykiatrisk tilstand, som vurderes ude af stand til fuldt ud at overholde studieterapi eller vurderinger, bør ikke tilmeldes.

• Forsøgspersonen har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år. Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, der har gennemgået vellykket behandling af overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in-situ kræftformer. Personer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i >= 2 år er kvalificerede.

  • Udelukkelse af hudkræft: Bemærk venligst, at basalcellekarcinom og planocellulært karcinom er fritaget for behov for resektion før behandling. (Resektion kan afsluttes efter behandlingsstart).
• Har en kendt historie med eller er positiv for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist). Bemærk: Uden kendt historik skal der udføres test for at bestemme berettigelse. Hepatitis C antistof (Ab) test er tilladt til screeningsformål i lande, hvor HCV RNA ikke er en del af standardbehandling.
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Brug af kortikosteroider er ikke tilladt i 10 dage før påbegyndelse af behandlingen (baseret på 5 gange den forventede halveringstid af dexamethason) undtagen patienter, der tager steroider til fysiologisk erstatning. Hvis alternativ kortikosteroidbehandling er blevet brugt, er det nødvendigt at konsultere sponsorens medicinske monitor for at bestemme udvaskningsperioden før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Individer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studiestart. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Personer med en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere ipilimumab adjuverende behandling undtagen dem, der sandsynligvis ikke vil opstå igen med standard modforanstaltninger (f. hormonudskiftning efter binyrekrise).
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion) eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage efter påbegyndelse af studielægemidlet (medmindre såret er helet) eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsen.
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Kvinder, der ammer eller er gravide.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom (dvs. aktiv infektion >= grad 2) eller samtidig tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre undersøgelsens endepunkter eller forsøgspersonens evne til at deltage.
• Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
• Undersøgende stofbrug inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter den første dosis af ipilimumab og pembrolizumab.
• Har en historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.