Dosis bajas de ipilimumab con pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma que se diseminó al cerebro

Criterios de inclusión:

• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC (Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente) de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• Melanoma maligno confirmado histológicamente con metástasis medibles en el cerebro (>= 0,5 cm).
• Al menos una lesión diana intracraneal medible, que previamente no se trató con terapia local (sin radiocirugía estereotáctica previa [SRS] para esta lesión). Diámetro mayor de >= 0,5 cm, pero =< 3 cm según lo determinado por MRI con contraste.

• Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos en bloques de parafina (se prefieren los bloques) O al menos 4 portaobjetos sin teñir con un informe patológico asociado para analizar la expresión de PD-L1 en el tumor:

  • El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable.
  • Los pacientes que no tengan muestras de tejido pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas.
  • El tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable.
  • Sin embargo, si no es factible repetir la biopsia y no hay tejido de archivo disponible, el paciente aún puede inscribirse
• Se permite la radioterapia estereotáctica (SRT) previa y la escisión previa de hasta 5 MBM si ha habido una recuperación completa, sin secuelas neurológicas y si quedan lesiones medibles. No se considerará medible el crecimiento o cambio de una lesión previamente irradiada. El nuevo crecimiento en la cavidad de una lesión previamente extirpada no se considerará medible. Nota: Cualquier SRT anterior a lesiones cerebrales o escisión previa debe haber ocurrido >= 2 semanas antes del inicio de la dosificación para este estudio.
• Se permite la radiación previa al sistema nervioso no central (no al SNC) y no requiere un período de lavado para el inicio del tratamiento.
• Los sujetos deben estar libres de signos y síntomas neurológicos relacionados con lesiones cerebrales metastásicas y no deben haber requerido ni recibido terapia con corticosteroides sistémicos en los 10 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/uL.
• Plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 30 L/min con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional. También se puede usar GFR (tasa de filtración glomerular) en lugar de creatinina o CrCl (aclaramiento de creatinina).
• Bilirrubina total =< 1,5 LSN O bilirrubina directa =< LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para participantes con metástasis hepáticas).
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio de la dosificación. Debe aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. WOCBP debe estar de acuerdo en adherirse a la guía anticonceptiva en el protocolo. Nota: Una participante femenina es elegible para participar si no es una mujer en edad fértil según lo define el protocolo.
• Los hombres fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable como se describe en el protocolo mientras toman el fármaco del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio y también abstenerse de donar esperma durante este período.
• Toda la toxicidad asociada de la terapia contra el cáncer anterior o concurrente debe resolverse (a = < grado 1 o al valor inicial) antes de la administración del tratamiento del estudio.
• Se permiten esteroides para reemplazo fisiológico.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de compromiso leptomeníngeo conocido (no se requiere punción lumbar).
• Radioterapia estereotáctica o altamente conformada previa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosificación para este estudio. Tenga en cuenta que el campo de radioterapia estereotáctica no debe haber incluido la(s) lesión(es) índice(s) cerebral(es).
• Sujetos tratados previamente con SRT > 5 lesiones en el cerebro
• Tamaño de la lesión cerebral > 3 cm.

• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control. Terapia previa permitida: terapias adyuvantes aprobadas, que pueden incluir agentes dirigidos molecularmente, IFN-· e ipilimumab.

  • Los pacientes que recibieron ipilimumab como terapia adyuvante o neoadyuvante deben tener un período de lavado de 6 meses antes de recibir cualquier dosis en este estudio.
  • Cohorte A: se permite anti-PD previo en el entorno adyuvante, pero el período de lavado es de 6 meses.
  • Para la cohorte B: los pacientes con melanoma metastásico irresecable que recibieron anti-PD-1 o PDL-1 en el pasado son elegibles. Período de lavado un mínimo de 3 semanas.
• Sujetos con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• No se deben inscribir sujetos con afecciones médicas, neurológicas o psiquiátricas importantes que se consideren incapaces de cumplir plenamente con la terapia del estudio o las evaluaciones.

• El sujeto tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a un tratamiento exitoso de cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada y sin evidencia de enfermedad durante >= 2 años son elegibles.

  • Exclusión de cáncer de piel: tenga en cuenta que el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas están exentos de la necesidad de resección antes del tratamiento. (La resección se puede completar después del inicio del tratamiento).
• Tiene antecedentes conocidos o es positivo para la hepatitis B (reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (se detecta ácido ribonucleico (ARN) [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]). Nota: Sin antecedentes conocidos, se deben realizar pruebas para determinar la elegibilidad. La prueba de anticuerpos (Ab) contra la hepatitis C está permitida con fines de detección en países donde el ARN del VHC no forma parte del estándar de atención.
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• No se permite el uso de corticosteroides durante los 10 días previos al inicio de la terapia (basado en 5 veces la vida media esperada de la dexametasona), excepto en pacientes que toman esteroides para reemplazo fisiológico. Si se ha utilizado una terapia alternativa con corticosteroides, se requiere consultar con el monitor médico patrocinador para determinar el período de lavado antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Sujetos con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la terapia adyuvante previa con ipilimumab, excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con las contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluida la resección de cáncer de piel) o lesión traumática significativa dentro de los 14 días posteriores al inicio del fármaco del estudio (a menos que la herida haya cicatrizado) o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Mujeres que están amamantando o embarazadas.
• Enfermedad intercurrente no controlada (es decir, infección activa >= grado 2) o condición concurrente que, en opinión del investigador, interferiría con los criterios de valoración del estudio o la capacidad del sujeto para participar.
• Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > Clase 2 de la New York Heart Association (NYHA). Los sujetos no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Uso de fármacos en investigación dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) de la primera dosis de ipilimumab y pembrolizumab.
• Tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o neumonitis actual.