Pieniannoksinen ipilimumabi pembrolitsumabin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on aivoihin levinnyt melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivättävät IRB/IEC:n (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säännösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.
• Koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
• Histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen melanooma, jossa on mitattavissa olevia etäpesäkkeitä aivoissa (>= 0,5 cm).
• Ainakin yksi mitattavissa oleva kallonsisäinen kohdeleesio, jota ei aiemmin hoidettu paikallisella hoidolla (ei aikaisempaa stereotaktista radiokirurgiaa [SRS] tälle vauriolle). Suurin halkaisija >= 0,5 cm, mutta =< 3 cm määritettynä kontrastitehosteella MRI:llä.

• Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä parafiinilohkoissa (lohkot ovat suositeltavia) TAI vähintään 4 värjäämätöntä objektilasia ja niihin liittyvä patologiaraportti kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen testaamiseksi:

  • Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvaimen sisällön perusteella.
  • Potilaille, joilla ei ole kudosnäytteitä, voidaan tehdä biopsia seulontajakson aikana. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ydin-neulabiopsiat syvän kasvainkudoksen tai leikkaus-, viilto-, lävistys- tai pihdibiopsiat ihon, ihonalaisen tai limakalvovaurioiden varalta.
  • Luumetastaaseista peräisin olevaa kasvainkudosta ei voida arvioida PD-L1:n ilmentymisen suhteen, eikä sitä siksi voida hyväksyä.
  • Jos biopsian uusinta ei kuitenkaan ole mahdollista eikä saatavilla ole arkistokudosta, potilas voidaan silti ottaa mukaan
• Aiempi stereotaktinen sädehoito (SRT) ja aiempi leikkaus enintään 5 MBM:iin sallitaan, jos tilanne on toipunut kokonaan ilman neurologisia jälkitauteja ja mitattavissa olevia leesioita on jäljellä. Aiemmin säteilytetyn vaurion kasvua tai muutosta ei pidetä mitattavissa. Uudelleenkasvua aiemmin leikatun leesion ontelossa ei pidetä mitattavissa. Huomautus: Kaikkien aivojen vaurioiden SRT:n tai aiempi leikkaus on täytynyt tapahtua >= 2 viikkoa ennen tämän tutkimuksen annostelun aloittamista.
• Aiempi säteilytys muuhun kuin keskushermostoon (ei keskushermostoon) on sallittu, eikä se vaadi poistumisjaksoa hoidon aloittamiseksi.
• Koehenkilöillä ei saa olla metastaattisiin aivovaurioihin liittyviä neurologisia merkkejä ja oireita, eivätkä he ole vaatineet tai saaneet systeemistä kortikosteroidihoitoa 10 päivän aikana ennen protokollahoidon aloittamista.
• ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​= < 1.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/ul.
• Verihiutaleet >= 100 000/ul.
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl tai >= 5,6 mmol/l.
• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 30 l/min kreatiniinitasojen ollessa > 1,5 x laitoksen ULN. GFR (glomerulussuodatusnopeus) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n (kreatiniinipuhdistuman) sijasta.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 ULN TAI suora bilirubiini = < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (=< 5 x ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti 3 päivän kuluessa ennen annostelun aloittamista. Hänen on suostuttava käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää negatiivisesta raskaustestistä 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan pöytäkirjassa olevia ehkäisyohjeita. Huomautus: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole pöytäkirjassa määritelty hedelmällisessä iässä oleva nainen.
• Hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään hyväksyttävää syntyvyyden ehkäisymenetelmää, joka on kuvattu tutkimuslääkettä käytettäessä ja enintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, ja pidättäytyä myös siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
• Kaikki aikaisemmasta tai samanaikaisesta syövän hoidosta johtuva toksisuus on korjattava (=< asteeseen 1 tai lähtötasoon) ennen tutkimushoidon antamista.
• Steroidit fysiologiseen korvaamiseen ovat sallittuja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat leptomeningeaaliset vauriot (lannepunktiota ei tarvita).
• Aikaisempi stereotaktinen tai erittäin konforminen sädehoito 2 viikon sisällä ennen tämän tutkimuksen annostelun aloittamista. Huomaa, että stereotaktinen sädehoitokenttä ei saa sisältää aivoindeksivaurioita.
• Aiemmin SRT:llä hoidetuilla koehenkilöillä oli > 5 leesiota aivoissa
• Aivovaurion koko > 3 cm.

• Aikaisempi tarkistuspisteen estäjähoito. Sallittu aikaisempi hoito: Hyväksytyt adjuvanttihoidot, joihin voi sisältyä molekulaarisesti kohdistettuja aineita, IFN-· ja ipilimumabia.

  • Potilaiden, jotka ovat saaneet ipilimumabia adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitona, on suoritettava 6 kuukauden huuhtelu ennen minkään annoksen saamista tässä tutkimuksessa.
  • Kohortti A: Aiempi anti-PD adjuvanttiasetuksissa on sallittu, mutta pesujakso on 6 kuukautta.
  • Kohortti B: Potilaat, joilla on metastaattinen melanooma, jota ei voida leikata ja jotka ovat aiemmin saaneet joko anti-PD-1- tai PDL-1-hoitoa, ovat kelvollisia. Huuhtoutumisaika vähintään 3 viikkoa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
• Tutkittavia, joilla on vakava lääketieteellinen, neurologinen tai psykiatrinen sairaus ja joiden katsotaan olevan kykenemättömiä täysin noudattamaan tutkimusterapiaa tai arviointeja, ei pitäisi ottaa mukaan.

• Potilaalla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta kahteen vuoteen. Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on hoidettu onnistunut pinnallinen virtsarakon syöpä, in situ kohdunkaulan syöpä tai muut in situ syövät. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain kokonaan hoidettu ja joilla ei ole näyttöä sairaudesta yli 2 vuoteen, ovat kelvollisia.

  • Ihosyövän poissulkeminen: Huomaa, että tyvisolusyöpä ja okasolusyöpä on vapautettu resektiosta ennen hoitoa. (Resektio voidaan suorittaa hoidon aloittamisen jälkeen).
• Hänellä on tiedossa tai on positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (hepatiitti C viruksen [HCV] ribonukleiinihappo (RNA) [laadullinen] on havaittu). Huomautus: Ilman tunnettua historiaa kelpoisuuden määrittämiseksi on suoritettava testit. Hepatiitti C -vasta-aineiden (Ab) testaus on sallittu seulontatarkoituksiin maissa, joissa HCV-RNA ei ole osa normaalia hoitoa.
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Kortikosteroidien käyttö ei ole sallittua 10 päivää ennen hoidon aloittamista (perustuu 5 kertaa deksametasonin odotettua puoliintumisaikaa pitemmälle) paitsi potilaille, jotka käyttävät steroideja fysiologisen korvaamisen vuoksi. Jos vaihtoehtoista kortikosteroidihoitoa on käytetty, on neuvoteltava toimeksiantajan lääkärin kanssa poistumisajan määrittämiseksi ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Koehenkilöt, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuksen aloittamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hengenvaarallista toksisuutta liittyen aiempaan ipilimumabiadjuvanttihoitoon, lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti toistu normaaleilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus lisämunuaisen kriisin jälkeen).
• Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia (pois lukien ihosyövän resektio) tai merkittävä traumaattinen vamma 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta (ellei haava ole parantunut) tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Naiset, jotka imettävät tai raskaana.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus (eli aktiivinen infektio >= aste 2) tai samanaikainen tila, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimuksen päätepisteitä tai koehenkilön kykyä osallistua.
• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2. Koehenkilöillä ei saa olla epästabiilia angina pectoria (anginaalisia oireita levossa) tai uutta rintakipua viimeisen 3 kuukauden aikana tai sydäninfarktia viimeisten 6 kuukauden aikana kuukaudet.
• Tutkiva huumeiden käyttö 14 päivän (tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä ipilimumabi- ja pembrolitsumabiannoksesta.
• Hänellä on ollut ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.