Ipilimumab a basso dosaggio con pembrolizumab nel trattamento di pazienti con melanoma che si è diffuso al cervello

Criterio di inclusione:

• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
• I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
• Melanoma maligno istologicamente confermato con metastasi misurabili nel cervello (>= 0,5 cm).
• Almeno una lesione target intracranica misurabile, che in precedenza non era stata trattata con terapia locale (nessuna precedente radiochirurgia stereotassica [SRS] su questa lesione). Diametro massimo di >= 0,5 cm, ma =< 3 cm come determinato dalla risonanza magnetica con mezzo di contrasto.

• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) OPPURE almeno 4 vetrini non colorati con un referto patologico associato per il test dell'espressione del PD-L1 tumorale:

  • Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale.
  • I pazienti che non hanno campioni di tessuto possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo o biopsie escissionali, incisionali, punch o con forcipe per lesioni cutanee, sottocutanee o della mucosa.
  • Il tessuto tumorale da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 e pertanto non è accettabile.
  • Tuttavia, se la ripetizione della biopsia non è fattibile e non è ancora possibile arruolare il paziente in tessuto disponibile in archivio
• Una precedente radioterapia stereotassica (SRT) e una precedente escissione fino a 5 MBM sono consentite se vi è stata guarigione completa, senza sequele neurologiche e permangono lesioni misurabili. La crescita o il cambiamento in una lesione precedentemente irradiata non saranno considerati misurabili. La ricrescita nella cavità della lesione precedentemente asportata non sarà considerata misurabile. Nota: qualsiasi SRT precedente a lesioni cerebrali o precedente escissione deve essersi verificato>= 2 settimane prima dell'inizio del dosaggio per questo studio.
• È consentita una precedente radiazione al sistema nervoso non centrale (non CNS) e non richiede un periodo di sospensione per l'inizio del trattamento.
• I soggetti devono essere privi di segni e sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e non devono aver richiesto o ricevuto terapia con corticosteroidi sistemici nei 10 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1500/uL.
• Piastrine >= 100.000/uL.
• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 30 L/min con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale. GFR (velocità di filtrazione glomerulare) può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl (clearance della creatinina).
• Bilirubina totale = < 1,5 ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
• Le donne in età fertile (WOCBP) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della somministrazione. Deve accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal momento del test di gravidanza negativo fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Il WOCBP deve accettare di aderire alla guida contraccettiva nel protocollo. Nota: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è una donna in età fertile come definito dal protocollo.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile come descritto nel protocollo durante il trattamento con il farmaco in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e anche astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.
• Tutta la tossicità associata alla terapia antitumorale precedente o concomitante deve essere risolta (fino a =< grado 1 o basale) prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Sono consentiti gli steroidi per la sostituzione fisiologica.

Criteri di esclusione:

• Storia di coinvolgimento leptomeningeo noto (puntura lombare non richiesta).
• - Precedente radioterapia stereotassica o altamente conformazionale entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione per questo studio. Si noti che il campo di radioterapia stereotassica non deve aver incluso le lesioni dell'indice cerebrale.
• Soggetti precedentemente trattati con SRT> 5 lesioni nel cervello
• Dimensioni della lesione cerebrale > 3 cm.

• Precedente terapia con inibitori del checkpoint. Terapia precedente consentita: Terapie adiuvanti approvate, che possono includere agenti a bersaglio molecolare, IFN-· e ipilimumab.

  • I pazienti che hanno ricevuto ipilimumab come terapia adiuvante o neoadiuvante devono sottoporsi a un periodo di washout di 6 mesi prima di ricevere qualsiasi dosaggio in questo studio.
  • Coorte A: è consentito un precedente anti-PD nel contesto adiuvante, ma il periodo di sospensione è di 6 mesi.
  • Per la coorte B: sono ammissibili i pazienti con melanoma metastatico non resecabile che hanno ricevuto anti-PD-1 o PDL-1 in passato. Periodo di washout minimo 3 settimane.
• Soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• I soggetti con gravi condizioni mediche, neurologiche o psichiatriche che sono giudicati incapaci di conformarsi pienamente alla terapia o alle valutazioni dello studio non devono essere arruolati.

• - Il soggetto ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni. Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che sono stati sottoposti con successo a trattamento di carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per >= 2 anni.

  • Esclusione del cancro della pelle: Si prega di notare che il carcinoma basocellulare e il carcinoma a cellule squamose sono esenti dalla necessità di resezione prima del trattamento. (La resezione può essere completata dopo l'inizio del trattamento).
• Ha una storia nota di o è positivo per epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico (RNA) [qualitativo] viene rilevato). Nota: senza una storia nota, è necessario eseguire il test per determinare l'idoneità. Il test degli anticorpi dell'epatite C (Ab) è consentito a scopo di screening nei paesi in cui l'RNA dell'HCV non fa parte dello standard di cura.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• L'uso di corticosteroidi non è consentito per 10 giorni prima dell'inizio della terapia (sulla base di 5 volte l'emivita attesa del desametasone) ad eccezione dei pazienti che assumono steroidi per la sostituzione fisiologica. Se è stata utilizzata una terapia alternativa con corticosteroidi, è necessario consultare il monitor medico dello sponsor per determinare il periodo di sospensione prima di iniziare il trattamento in studio.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Soggetti con anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia adiuvante con ipilimumab, ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta (esclusa la resezione del cancro della pelle) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio (a meno che la ferita non sia guarita) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Donne che allattano o sono incinte.
• Malattia intercorrente incontrollata (ovvero infezione attiva >= grado 2) o condizione concomitante che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con gli endpoint dello studio o con la capacità del soggetto di partecipare.
• Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 New York Heart Association (NYHA). I ​​soggetti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Uso sperimentale di farmaci entro 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose di ipilimumab e pembrolizumab.
• Ha una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.