Niska dawka ipilimumabu z pembrolizumabem w leczeniu pacjentów z czerniakiem, który rozprzestrzenił się do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Uczestnicy muszą mieć podpisany i opatrzony datą formularz pisemnej świadomej zgody IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee), zgodny z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
• Potwierdzony histologicznie czerniak złośliwy z mierzalnymi przerzutami do mózgu (>= 0,5 cm).
• Co najmniej jedna mierzalna docelowa zmiana wewnątrzczaszkowa, która wcześniej nie była leczona miejscowo (brak wcześniejszej radiochirurgii stereotaktycznej [SRS] tej zmiany). Największa średnica >= 0,5 cm, ale =< 3 cm, jak określono za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym.

• Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) LUB co najmniej 4 niebarwione preparaty z powiązanym raportem patologicznym do badania ekspresji PD-L1 w guzie:

  • Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza.
  • Pacjenci, którzy nie mają próbek tkanek, mogą zostać poddani biopsji w okresie przesiewowym. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe głębokiej tkanki guza lub biopsje wycinane, nacinane, stemplowane lub kleszczowe w przypadku zmian skórnych, podskórnych lub śluzówkowych.
  • Tkanki nowotworowej z przerzutów do kości nie można ocenić pod kątem ekspresji PD-L1 i dlatego nie można jej zaakceptować.
  • Jednakże, jeśli ponowna biopsja nie jest wykonalna i nie ma dostępnej archiwalnej tkanki, pacjent nadal może zostać włączony
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia stereotaktyczna (SRT) i wcześniejsze wycięcie do 5 MBM, jeśli nastąpił całkowity powrót do zdrowia, bez następstw neurologicznych i pozostają mierzalne zmiany. Wzrost lub zmiana zmiany wcześniej napromienianej nie będzie uważana za mierzalną. Odrost w jamie wcześniej wyciętej zmiany nie będzie uważany za mierzalny. Uwaga: wszelkie wcześniejsze SRT dotyczące zmian w mózgu lub wcześniejsze wycięcie muszą mieć miejsce >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem dawkowania w tym badaniu.
• Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie poza ośrodkowym układem nerwowym (poza OUN) i nie wymaga okresu wymywania w celu rozpoczęcia leczenia.
• Pacjenci muszą być wolni od neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z przerzutowymi zmianami w mózgu i nie mogą wymagać ani otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ul.
• Płytki >= 100 000/ul.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l.
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 l/min przy stężeniu kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce. GFR (współczynnik filtracji kłębuszkowej) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl (klirens kreatyniny).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem dawkowania. Musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji od momentu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w protokole. Uwaga: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest kobietą w wieku rozrodczym zgodnie z protokołem.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji opisanej w protokole podczas przyjmowania badanego leku i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a także powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Przed podaniem badanego leku należy usunąć wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą lub równoczesną terapią przeciwnowotworową (do =< stopnia 1 lub wartości wyjściowej).
• Dozwolone są sterydy do fizjologicznej wymiany.

Kryteria wyłączenia:

• Historia znanego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych (nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane).
• Poprzednia radioterapia stereotaktyczna lub wysoce konformalna w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w tym badaniu. Należy zauważyć, że pole radioterapii stereotaktycznej nie mogło obejmować zmian indeksowych mózgu.
• Osoby wcześniej leczone SRT > 5 zmian w mózgu
• Wielkość zmiany w mózgu > 3 cm.

• Wcześniejsza terapia inhibitorem punktu kontrolnego. Dopuszczalna wcześniejsza terapia: Zatwierdzone terapie uzupełniające, które mogą obejmować leki ukierunkowane molekularnie, IFN-· i ipilimumab.

  • Pacjenci, którzy otrzymywali ipilimumab jako leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe, muszą przejść 6-miesięczną eliminację przed otrzymaniem jakiejkolwiek dawki w tym badaniu.
  • Kohorta A: Dozwolone jest wcześniejsze leczenie anty-PD w ramach leczenia adiuwantowego, ale okres wypłukiwania wynosi 6 miesięcy.
  • Kohorta B: Pacjenci z nieoperacyjnym czerniakiem z przerzutami, którzy otrzymywali w przeszłości anty-PD-1 lub PDL-1, kwalifikują się. Okres wymywania minimum 3 tygodnie.
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się rejestrować.
• Osoby z poważnymi schorzeniami medycznymi, neurologicznymi lub psychiatrycznymi, które zostały uznane za niezdolne do pełnego przestrzegania badanej terapii lub ocen, nie powinny być rejestrowane.

• Podmiot ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie stwierdzono objawów nowotworu złośliwego przez 2 lata. Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy uczestników, którzy przeszli skuteczne leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez >= 2 lata.

  • Wykluczenie raka skóry: Należy pamiętać, że rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy nie wymagają resekcji przed leczeniem. (Resekcja może być zakończona po rozpoczęciu leczenia).
• Ma historię lub jest dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenia wątroby typu C (wykryto kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo]). Uwaga: bez znanej historii należy przeprowadzić testy w celu określenia uprawnień. Badanie przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (Ab) jest dozwolone w celach przesiewowych w krajach, w których HCV RNA nie jest częścią standardowej opieki.
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Stosowanie kortykosteroidów nie jest dozwolone przez 10 dni przed rozpoczęciem leczenia (w oparciu o 5-krotność oczekiwanego okresu półtrwania deksametazonu), z wyjątkiem pacjentów przyjmujących steroidy w ramach fizjologicznej terapii zastępczej. Jeśli zastosowano alternatywną terapię kortykosteroidami, wymagana jest konsultacja z monitorem medycznym sponsora w celu określenia okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z zagrażającą życiu toksycznością w wywiadzie związaną z wcześniejszą terapią uzupełniającą ipilimumabem, z wyjątkiem tych, u których nawrót jest mało prawdopodobny po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczy).
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 14 dni od rozpoczęcia podawania badanego leku (chyba że rana się zagoiła) lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania.
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba (tj. aktywna infekcja >= stopień 2) lub stan współistniejący, który w opinii badacza mógłby zakłócić punkty końcowe badania lub zdolność uczestnika do udziału.
• Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej (objawy dławicy spoczynkowej) ani dławicy piersiowej o nowym początku w ciągu ostatnich 3 miesięcy ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesiące.
• Badane zażywanie narkotyków w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszej dawki ipilimumabu i pembrolizumabu.
• Ma historię niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub aktualnego zapalenia płuc.