Lage dosis ipilimumab met pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met melanoom dat zich heeft verspreid naar de hersenen

Inclusiecriteria:

• Levensverwachting > 12 weken.
• Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC (Institutional Review Board/Independent Ethics Committee) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
• Histologisch bevestigd maligne melanoom met meetbare metastasen in de hersenen (>= 0,5 cm).
• Ten minste één meetbare intracraniale doellaesie, die niet eerder werd behandeld met lokale therapie (geen eerdere stereotactische radiochirurgie [SRS] aan deze laesie). Grootste diameter van >= 0,5 cm, maar =< 3 cm zoals bepaald met contrastversterkte MRI.

• Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) OF ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes met een bijbehorend pathologierapport voor het testen van tumor PD-L1-expressie:

  • Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte.
  • Patiënten die geen weefselmonsters hebben, kunnen tijdens de screeningperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kern-naaldbiopten voor diep tumorweefsel of excisie-, incisie-, pons- of forcepsbiopten voor cutane, subcutane of mucosale laesies.
  • Tumorweefsel van botmetastasen kan niet worden beoordeeld op PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel.
  • Als herhaalde biopsie echter niet haalbaar is en er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan de patiënt toch worden ingeschreven
• Voorafgaande stereotactische radiotherapie (SRT) en eerdere excisie van maximaal 5 MBM is toegestaan ​​als er volledig herstel is opgetreden, er geen neurologische gevolgen zijn en er meetbare laesies overblijven. Groei of verandering in een eerder bestraalde laesie wordt niet als meetbaar beschouwd. Hergroei in de holte van een eerder weggesneden laesie wordt niet als meetbaar beschouwd. Opmerking: Elke eerdere SRT op hersenlaesies of eerdere excisie moet >= 2 weken vóór aanvang van de dosering voor dit onderzoek hebben plaatsgevonden.
• Voorafgaande bestraling van niet-centraal zenuwstelsel (niet-CZS) is toegestaan ​​en vereist geen wash-outperiode voor het starten van de behandeling.
• Proefpersonen moeten vrij zijn van neurologische tekenen en symptomen die verband houden met gemetastaseerde hersenlaesies en mogen geen systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben gehad of gekregen hebben in de 10 dagen voorafgaand aan het begin van de protocoltherapie.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus =< 1.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/uL.
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL.
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL of >= 5,6 mmol/L.
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 30 l/min met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN. GFR (glomerulaire filtratiesnelheid) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl (creatinineklaring).
• Totaal bilirubine =< 1,5 ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de dosering een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Ze moet ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptierichtlijnen in het protocol. Opmerking: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij geen vrouw is die zwanger kan worden zoals gedefinieerd in het protocol.
• Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een aanvaardbare methode van anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in het protocol, terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en ook afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode.
• Alle geassocieerde toxiciteit van eerdere of gelijktijdige kankertherapie moet zijn opgelost (tot = < graad 1 of baseline) voordat de studiebehandeling wordt toegediend.
• Steroïden voor fysiologische vervanging zijn toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van bekende leptomeningeale betrokkenheid (lumbaalpunctie niet vereist).
• Eerdere stereotactische of zeer conforme radiotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de dosering voor dit onderzoek. Merk op dat het stereotactische radiotherapieveld niet de hersenindexlaesie(s) mag bevatten.
• Onderwerpen die eerder zijn behandeld met SRT > 5 laesies in de hersenen
• Hersenlaesie grootte > 3 cm.

• Voorafgaande therapie met checkpointremmers. Toegestane eerdere therapie: goedgekeurde adjuvante therapieën, waaronder moleculair gerichte middelen, IFN-· en ipilimumab.

  • Patiënten die ipilimumab als adjuvante of neoadjuvante therapie kregen, moeten een wash-outperiode van 6 maanden hebben voordat ze een dosis in dit onderzoek krijgen.
  • Cohort A: Voorafgaand anti-PD in de adjuvante setting is toegestaan, maar de wash-outperiode is 6 maanden.
  • Voor Cohort B: Patiënten met inoperabel gemetastaseerd melanoom die in het verleden anti-PD-1 of PDL-1 hebben gekregen, komen in aanmerking. Wasperiode minimaal 3 weken.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Proefpersonen met een ernstige medische, neurologische of psychiatrische aandoening waarvan wordt geoordeeld dat ze niet in staat zijn om volledig te voldoen aan de onderzoekstherapie of beoordelingen, mogen niet worden ingeschreven.

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit. Opmerking: de tijdseis is niet van toepassing op deelnemers die een succesvolle behandeling hebben ondergaan van oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers. Proefpersonen met een volledig behandelde eerdere maligniteit en geen bewijs van ziekte gedurende >= 2 jaar komen in aanmerking.

  • Uitsluiting van huidkanker: houd er rekening mee dat basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom zijn vrijgesteld van resectie voorafgaand aan de behandeling. (Resectie kan worden voltooid na het begin van de behandeling).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur (RNA) [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Opmerking: zonder bekende geschiedenis moeten tests worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt. Testen op hepatitis C-antilichamen (Ab) is toegestaan ​​voor screeningsdoeleinden in landen waar HCV-RNA geen deel uitmaakt van de standaardzorg.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Het gebruik van corticosteroïden is niet toegestaan ​​gedurende 10 dagen voorafgaand aan de start van de therapie (gebaseerd op 5 maal de verwachte halfwaardetijd van dexamethason), behalve bij patiënten die steroïden gebruiken voor fysiologische vervanging. Als alternatieve therapie met corticosteroïden is gebruikt, is overleg met de medische monitor van de sponsor vereist om de wash-outperiode te bepalen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit in verband met eerdere ipilimumab-adjuvante therapie, behalve degenen bij wie het onwaarschijnlijk is dat ze opnieuw zullen optreden met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na bijniercrisis).
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie (exclusief resectie van huidkanker), of significant traumatisch letsel binnen 14 dagen na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel (tenzij de wond is genezen) of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens het onderzoek.
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte (d.w.z. actieve infectie >= graad 2) of gelijktijdige aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de eindpunten van het onderzoek of het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen zou verstoren.
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Proefpersonen mogen geen onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust) of nieuw ontstane angina pectoris hebben gehad in de afgelopen 3 maanden of een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• Medicijngebruik in onderzoek binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is) na de eerste dosis ipilimumab en pembrolizumab.
• Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden of huidige pneumonitis nodig waren.