Низкие дозы ипилимумаба с пембролизумабом при лечении пациентов с меланомой, распространившейся на головной мозг

Критерии включения:

• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Субъекты должны были поставить дату и подпись в утвержденной IRB/IEC (Институциональный наблюдательный совет/Независимый комитет по этике) письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
• Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
• Гистологически подтвержденная злокачественная меланома с поддающимися измерению метастазами в головной мозг (>= 0,5 см).
• По крайней мере, одно поддающееся измерению внутричерепное целевое поражение, которое ранее не лечилось местной терапией (без предшествующей стереотаксической радиохирургии [SRS] для этого поражения). Наибольший диаметр >= 0,5 см, но =< 3 см по данным МРТ с контрастным усилением.

• Репрезентативные фиксированные формалином залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) ИЛИ не менее 4 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для тестирования экспрессии опухолевого PD-L1:

  • Опухолевая ткань должна быть хорошего качества в зависимости от общего содержания жизнеспособной опухоли.
  • Пациенты, у которых нет образцов ткани, могут пройти биопсию в период скрининга. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани или эксцизионную, инцизионную, перфорационную биопсию или биопсию щипцами для кожных, подкожных или слизистых поражений.
  • Опухолевая ткань из костных метастазов не поддается оценке на экспрессию PD-L1 и, следовательно, неприемлема.
  • Однако, если повторная биопсия невозможна, и нет доступных архивных тканей, пациент может быть включен в исследование.
• Предварительная стереотаксическая лучевая терапия (СЛТ) и предварительное иссечение до 5 МКМ разрешены, если произошло полное выздоровление, без неврологических последствий и остаются поддающиеся измерению поражения. Рост или изменение пораженного участка, подвергшегося ранее облучению, не будут считаться измеримыми. Повторный рост в полости ранее иссеченного поражения не будет считаться измеримым. Примечание. Любая предыдущая СЛТ поражений головного мозга или предшествующее иссечение должны были иметь место >= за 2 недели до начала дозирования в этом исследовании.
• Предварительное облучение нецентральной нервной системы (не ЦНС) разрешено и не требует периода вымывания для начала лечения.
• У субъектов не должно быть неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическим поражением головного мозга, и они не должны нуждаться или получать системную терапию кортикостероидами в течение 10 дней до начала терапии по протоколу.
• Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) = < 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Тромбоциты >= 100 000/мкл.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл или >= 5,6 ммоль/л.
• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 30 л/мин при уровне креатинина > 1,5 x ВГН учреждения. СКФ (скорость клубочковой фильтрации) также можно использовать вместо креатинина или CrCl (клиренс креатинина).
• Общий билирубин = < 1,5 ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN для участников с метастазами в печень).
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 3 дней до начала приема препарата. Она должна дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью с момента отрицательного результата теста на беременность и до 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. WOCBP должна согласиться придерживаться рекомендаций по контрацепции в протоколе. Примечание. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не является женщиной детородного возраста, как это определено в протоколе.
• Фертильные мужчины должны согласиться использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, как описано в протоколе, во время приема исследуемого препарата и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата, а также воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Вся связанная с этим токсичность от предыдущей или одновременной противораковой терапии должна быть устранена (до =< степени 1 или исходного уровня) до назначения исследуемого лечения.
• Стероиды для физиологического замещения разрешены.

Критерий исключения:

• Известное лептоменингеальное поражение в анамнезе (люмбальная пункция не требуется).
• Предыдущая стереотаксическая или высококонформная лучевая терапия в течение 2 недель до начала дозирования для этого исследования. Обратите внимание, что поле стереотаксической лучевой терапии не должно включать поражение головного мозга.
• Субъекты, ранее получавшие SRT > 5 поражений в головном мозге
• Размер поражения головного мозга > 3 см.

• Предварительная терапия ингибиторами контрольных точек. Допустимая предшествующая терапия: одобренная адъювантная терапия, которая может включать молекулярно-направленные агенты, IFN-· и ипилимумаб.

  • Пациенты, которые получали ипилимумаб в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии, должны пройти 6-месячный период вымывания перед получением какой-либо дозы в этом исследовании.
  • Когорта A: допускаются анти-PD в условиях адъювантной терапии, но период вымывания составляет 6 месяцев.
  • Для когорты B: пациенты с нерезектабельной метастатической меланомой, которые в прошлом получали анти-PD-1 или PDL-1, имеют право на участие. Период вымывания минимум 3 недели.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с серьезными медицинскими, неврологическими или психическими заболеваниями, которые признаны неспособными полностью соблюдать исследуемую терапию или оценки, не должны быть зачислены.

• Субъект имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если только потенциально излечивающее лечение не было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Примечание. Требование по времени не распространяется на участников, которые прошли успешное лечение поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ. Субъекты с полностью вылеченным предшествующим злокачественным новообразованием и отсутствием признаков заболевания в течение >= 2 лет имеют право на участие.

  • Исключение рака кожи: обратите внимание, что базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома освобождаются от необходимости резекции перед лечением. (резекция может быть завершена после начала лечения).
• Имеет известный анамнез или положительный результат на гепатит B (реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (обнаружена рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита C [HCV] [качественный]). Примечание. Без известного анамнеза необходимо провести тестирование, чтобы определить соответствие требованиям. Тестирование на антитела к гепатиту С (Ab) разрешено для целей скрининга в странах, где РНК ВГС не является частью стандарта лечения.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Использование кортикостероидов не допускается в течение 10 дней до начала терапии (исходя из 5-кратного ожидаемого периода полувыведения дексаметазона), за исключением пациентов, которые принимают стероиды для физиологического замещения. Если использовалась альтернативная терапия кортикостероидами, перед началом исследуемого лечения необходимо проконсультироваться с медицинским наблюдателем спонсора, чтобы определить период вымывания.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с начала исследования. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• Субъекты с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей адъювантной терапией ипилимумабом, за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после адреналового криза).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия (за исключением резекции рака кожи) или серьезное травматическое повреждение в течение 14 дней после начала приема исследуемого препарата (если рана не зажила) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Женщины, кормящие грудью или беременные.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание (т. е. активная инфекция >= степени 2) или одновременное состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на конечные точки исследования или способность субъекта участвовать.
• Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе > класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У субъектов не должно быть нестабильной стенокардии (симптомы стенокардии в покое) или впервые возникшей стенокардии в течение последних 3 месяцев или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев. месяцы.
• Использование исследуемого препарата в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше) после первой дозы ипилимумаба и пембролизумаба.
• Имеет в анамнезе неинфекционный пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.