Dose baixa de ipilimumabe com pembrolizumabe no tratamento de pacientes com melanoma que se espalhou para o cérebro

Critério de inclusão:

• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado por IRB/IEC (Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética Independente) aprovado de acordo com as diretrizes institucionais e regulamentares. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do paciente.
• Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
• Melanoma maligno confirmado histologicamente com metástases mensuráveis ​​no cérebro (>= 0,5 cm).
• Pelo menos uma lesão alvo intracraniana mensurável, que anteriormente não foi tratada com terapia local (sem radiocirurgia estereotáxica anterior [SRS] para esta lesão). Maior diâmetro de >= 0,5 cm, mas =< 3 cm conforme determinado por ressonância magnética com contraste.

• Espécimes de tumor representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (os blocos são preferidos) OU pelo menos 4 lâminas não coradas com um relatório de patologia associado para testar a expressão de PD-L1 do tumor:

  • O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável.
  • Os pacientes que não possuem amostras de tecido podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. Amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo ou biópsias excisional, incisional, punção ou fórceps para lesões cutâneas, subcutâneas ou mucosas.
  • O tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável.
  • No entanto, se a repetição da biópsia não for viável e nenhum paciente de arquivo disponível ainda pode ser inscrito
• A radioterapia estereotáxica (SRT) prévia e a excisão prévia de até 5 MBM são permitidas se houver recuperação completa, sem sequelas neurológicas e se houver lesões mensuráveis. O crescimento ou alteração de uma lesão previamente irradiada não será considerado mensurável. O recrescimento na cavidade da lesão previamente extirpada não será considerado mensurável. Nota: Qualquer SRT anterior a lesões cerebrais ou excisão anterior deve ter ocorrido >= 2 semanas antes do início da dosagem para este estudo.
• A radiação prévia para o sistema nervoso não central (não SNC) é permitida e não requer um período de washout para o início do tratamento.
• Os indivíduos devem estar livres de sinais e sintomas neurológicos relacionados a lesões cerebrais metastáticas e não devem ter requerido ou recebido terapia com corticosteroides sistêmicos nos 10 dias anteriores ao início da terapia de protocolo.
• Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/uL.
• Plaquetas >= 100.000/uL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L.
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 30 L/min com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional. GFR (taxa de filtração glomerular) também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl (depuração de creatinina).
• Bilirrubina total =< 1,5 LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas).
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 3 dias antes do início da dosagem. Ela deve concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade desde o momento do teste de gravidez negativo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. WOCBP deve concordar em aderir à orientação contraceptiva no protocolo. Nota: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não for uma mulher com potencial para engravidar, conforme definido pelo protocolo.
• Os homens férteis devem concordar em usar um método aceitável de controle de natalidade, conforme descrito no protocolo, enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e também abster-se de doar esperma durante esse período.
• Toda a toxicidade associada à terapia de câncer anterior ou concomitante deve ser resolvida (para =< grau 1 ou linha de base) antes da administração do tratamento do estudo.
• Esteróides para reposição fisiológica são permitidos.

Critério de exclusão:

• História de envolvimento leptomeníngeo conhecido (punção lombar não necessária).
• Radioterapia estereotáxica ou altamente conformada anterior dentro de 2 semanas antes do início da dosagem para este estudo. Observe que o campo de radioterapia estereotáxica não deve ter incluído a(s) lesão(ões) cerebral(s).
• Indivíduos previamente tratados com SRT > 5 lesões no cérebro
• Tamanho da lesão cerebral > 3 cm.

• Terapia prévia com inibidores de checkpoint. Terapia prévia permitida: terapias adjuvantes aprovadas, que podem incluir agentes direcionados molecularmente, IFN-· e ipilimumabe.

  • Os pacientes que receberam ipilimumabe como terapia adjuvante ou neoadjuvante devem fazer uma pausa de 6 meses antes de receber qualquer dosagem neste estudo.
  • Coorte A: anti-PD prévio no cenário adjuvante é permitido, mas o período de washout é de 6 meses.
  • Para a Coorte B: Os pacientes com melanoma metastático irressecável que receberam anti-PD-1 ou PDL-1 no passado são elegíveis. Período de washout mínimo de 3 semanas.
• Indivíduos com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com condições médicas, neurológicas ou psiquiátricas importantes que sejam considerados incapazes de cumprir totalmente a terapia ou avaliações do estudo não devem ser inscritos.

• O sujeito tem um histórico de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos. Nota: O requisito de tempo não se aplica a participantes que passaram por tratamento bem-sucedido de câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada e sem evidência de doença por >= 2 anos são elegíveis.

  • Exclusão de câncer de pele: Observe que o carcinoma basocelular e o carcinoma espinocelular estão isentos da necessidade de ressecção antes do tratamento. (A ressecção pode ser concluída após o início do tratamento).
• Tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (ácido ribonucléico (RNA) [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV] é detectado). Nota: Sem histórico conhecido, o teste precisa ser realizado para determinar a elegibilidade. O teste de anticorpo de hepatite C (Ab) é permitido para fins de triagem em países onde o RNA do HCV não faz parte do tratamento padrão.
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• O uso de corticosteroides não é permitido por 10 dias antes do início da terapia (baseado em 5 vezes a meia-vida esperada da dexametasona), exceto em pacientes que estejam tomando esteroides para reposição fisiológica. Se uma terapia alternativa com corticosteroides tiver sido usada, é necessária uma consulta com o monitor médico do patrocinador para determinar o período de washout antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Indivíduos com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia adjuvante anterior com ipilimumabe, exceto aqueles cuja recorrência é improvável com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal).
• Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele) ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias após o início do medicamento do estudo (a menos que a ferida tenha cicatrizado) ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o estudo.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Mulheres que estão amamentando ou grávidas.
• Doença intercorrente não controlada (isto é, infecção ativa >= grau 2) ou condição concomitante que, na opinião do investigador, interferiria nos objetivos do estudo ou na capacidade do sujeito de participar.
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > classe 2 da New York Heart Association (NYHA). meses.
• Uso de medicamento em investigação dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da primeira dose de ipilimumabe e pembrolizumabe.
• Tem história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou pneumonia atual.